TNF-α影響抑郁癥的機理與中醫(yī)藥研究進展*

黃美英 姚建平 郭子伊

抑郁癥屬于中醫(yī)神志病范疇，現(xiàn)代醫(yī)學稱其為“精神上的感冒”。抑郁已經給人類帶來了很大的危害和困擾，但至今為止抑郁的發(fā)病機制尚未被研究清楚，故對抑郁發(fā)病機理的探究顯得尤為必要。近年來研究比較熱門的有細胞因子、單胺類神經遞質紊亂、下丘腦-垂體-腎上腺(hypothamic-pituitary-adrenal,HPA)軸功能紊亂、神經營養(yǎng)因子等學說。中醫(yī)認為情志失調、肝郁氣滯為誘導抑郁癥發(fā)生的重要因素。五臟中肝主疏泄，故肝為郁證之本臟，然非獨肝可致郁，早在《素問·六元正紀大論》便提出了“五郁”之說，如“土氣郁而發(fā)作時……金氣郁而發(fā)作時……木氣郁而發(fā)作時……水氣郁而發(fā)作時……火氣郁而發(fā)作時?！泵鞔t(yī)家孫一奎在《赤水玄珠·郁證門》里總結提出了心肝脾肺腎五臟之郁。故五臟皆可致郁。

細胞因子學說于1991年被Smith[1]提出，該學說推測炎癥反應可能是誘導抑郁發(fā)生發(fā)展的關鍵因素。腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor- α，TNF-α)是炎癥細胞因子的重要成員，其也參與了抑郁癥的生理病理過程[2, 3]。近年來，學者們在TNF-α與抑郁的相關性研究上做了大量研究。TNF-α影響抑郁發(fā)展的進程，并在該過程中發(fā)揮很大作用。目前研究發(fā)現(xiàn)TNF-α可通過影響或激活-Jun氨基端激酶(c-Jun-NH2-terminal kinase， JNK)、核轉錄因子-κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)、吲哚胺2,3二氧化酶(indoleamine2,3 dioxygenas-e，IDO)、HPA軸、五羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)等進而影響抑郁的發(fā)生發(fā)展。中醫(yī)藥具有直接、間接或協(xié)同治療作用，眾多研究顯示，中醫(yī)藥對抑郁癥中TNF-α表達有顯著的影響。

1 TNF-α影響抑郁癥

1.1 TNF-α與抑郁癥TNF-α是炎癥細胞因子的重要成員之一，活化后的巨噬細胞、單核細胞、部分T細胞、NK細胞等都可以合成TNF-α[4]。其參與炎癥反應，而炎癥是誘導抑郁發(fā)生的重要因素之一。近年研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α在體內可誘導小鼠產生抑郁樣行為[3]，且TNF-α的表達水平與抑郁程度成正相關性[5～7]，而用TNF-α單克隆抗體英夫利昔能完全阻斷慢性應激引起的TNF-α蛋白表達升高，以及明顯拮抗小鼠抑郁樣行為[2]。

1.2 TNF-α激活JNK與抑郁癥JNK是一種核內轉錄因子，其是細胞調節(jié)多種生理病理過程中的重要靶點，其在應激反應、炎癥反應、細胞凋亡等多種疾病的發(fā)生發(fā)展中占據重要位置，可被TNF-α激活[8]。TNF-α激活JNK信號通路后可能影響抑郁的發(fā)展進程。JNK參與調控TNF-α以及其受體(tumor necrosis factor receptor，TNFR)的分泌[9]，而TNF-α可激活JNK信號通路，進而促進細胞凋亡[10]。研究表明，JNK的激活與抑郁的發(fā)生有關[11]，其參與抑郁過程可能與其介導炎癥和細胞凋亡相關。應激刺激可活化JNK引起神經元凋亡[11～13]，而抑郁的發(fā)生發(fā)展過程與神經元的凋亡緊密相關，神經凋亡是神經退行病變的基礎[14]。

1.3 TNF-α激活NF-κB與抑郁癥NF-κB是由兩個單體組成的二聚體轉錄因子家族，幾乎所有哺乳動物細胞都有表達，其可被 TNF-α激活。資料顯示，TNF-α通過腫瘤壞死因子受體導轉，激活NF-κB信號通路，促使淋巴內轉錄因子復合物解離，釋放出轉錄因子NF-κB，進入細胞核，調控多種基因的表達(如TNF-α因子等)[4, 15, 16]。NF-κB激活與抑郁相關，Pesarico等[17]發(fā)現(xiàn)刺激小鼠抑郁后，NF-κB 信號通路提示被激活，而用抗抑郁藥物治療后，小鼠抑郁行為減輕的同時，NF-κB信號通路被明顯抑制[18]。相關研究顯示，NF-κB與炎癥因子間是雙向調節(jié)作用，其被炎癥因子激活后，反過來促進炎癥因子的基因表達[19]。張海娜等[20]實驗用脂多糖(LPS)誘導小鼠出現(xiàn)抑郁行為，小鼠前額葉皮層的 NF-κB被激活，促使NF-κB 表達明顯上調，進而促進TNF-α 炎癥因子表達水平的顯著上升，而用抗抑郁藥辛伐他丁抗抑郁的過程中抑制NF-κB 信號通路，進而引起腦內TNF-α炎癥因子的表達水平明顯下降。

1.4 TNF-α激活IDO與抑郁癥IDO是一種單體酶，內含亞鐵血紅素。IDO是肝臟組織以外唯一能催化色氨酸(Trp)裂解，隨犬尿氨酸(kynurenine，KYN)代謝通路的唯一限速酶[21]。TNF-α是IDO的強活化劑，應激后老鼠體內TNF-α表達水平上升，進而引起IDO的表達水平上調，而用TNF-α的阻斷劑(英夫利昔)能完全阻斷應激引起的TNF-α表達增加，與此同時阻斷了IDO的表達上升[22, 23]。IDO 被TNF-α等因子過度激活后，促使Trp大量代謝為KYN，一方面引起色氨酸含量降低[24, 25]，即5-羥色胺(5-HT)的合成原料大大減少，導致5-HT合成不足，腦內含量減少，最終誘導抑郁的發(fā)生[26～30]；另一方面這一代謝過程產生大量的神經毒性物質如犬尿喹啉酸，喹啉酸和3-羥基犬尿氨等引起神經元損害[31, 32]，而神經損害也是引起抑郁的關鍵因素之一。杜青等[33]研究發(fā)現(xiàn)抑郁的產生跟應激后腦組織TNF-a-IDO-5-HT信號通路的活化密切相關，該通路的激活，引起單胺類神經遞質(5-HT、DA、NE)的表達水平明顯降低，以及增加了神經毒性，最終誘導了抑郁。

1.5 TNF-α影響HPA軸與抑郁癥HPA軸是體內把中樞神經系統(tǒng)和內分泌系統(tǒng)連接起來的生理應激反應系統(tǒng)[34]，其具有負反饋調節(jié)機制[35, 36]。抑郁癥的發(fā)病機制與HPA 軸的紊亂有關[37]。HPA 軸可被炎癥因子激活，致使糖皮質激素的含量升高，引發(fā)抑郁癥[38]。研究表明，TNF-α可活化促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin releasing hor-mone,CRH)，造成促腎上腺皮質激素(adrenocorti-cotrophic hormone，ACTH)與糖皮質類固醇(glucocorticosteroid，GCS)含量上調，進而刺激HPA 軸過度興奮，造成負反饋失調，從而誘發(fā)抑郁[39]。另應激下腦內小膠質細胞分泌TNF-α等，引起神經炎癥反應，刺激HPA軸，造成HPA軸的負反饋調節(jié)障礙，進而引起HPA軸過度持續(xù)激活，造成5-HT的含量下降，從而誘導抑郁[40, 41]。

1.6 TNF-α影響5-HT與抑郁癥5-羥色胺(5-HT)是腦內非常重要的一種單胺類神經遞質，其在體內的含量降低或其受體異常均可誘導抑郁的發(fā)生。相關研究表明TNF-α的表達水平能影響5-HT 的含量，抑郁癥患者體內血清TNF-α顯著升高，而血小板5-HT含量卻明顯減少[42]，而用抗抑郁藥治療后5-HT含量明顯上調，TNF-α表達水平明顯降低[43, 44]，這說明TNF-α有可能直接或間接作用于5-HT，進而引起抑郁的發(fā)生。另TNF-α可通過激活IDO的活性來間接作用5-HT，進而引起5-HT的缺乏，從而誘導抑郁的發(fā)生發(fā)展。

2 TNF-α與抑郁癥的中醫(yī)藥研究

抑郁癥伴隨著炎癥的發(fā)生，而中醫(yī)藥對抑郁癥有顯著的治療作用，這可能與調節(jié)免疫有關，TNF-α是與免疫密切相關的炎癥細胞因子，其在體內表達含量的變化影響抑郁的進程。中醫(yī)認為五臟皆可致郁，故從五臟角度治療抑郁癥，能取到良好療效。肝為郁之本臟，故在治療上大多醫(yī)者從肝論治，療效也尤為顯著，如劉遠征等[44, 45]實驗也證明，用疏肝理氣之中藥柴胡疏肝散能顯著下調了大鼠體內TNF-α的表達，以及明顯改善抑郁行為。心主神明，而脾胃為后天之本，充養(yǎng)血脈，故心脾失養(yǎng)也是致郁的重要因素，有醫(yī)者從心脾論治，亦可收獲良好療效，如胡燕[46]研究發(fā)現(xiàn)，用養(yǎng)心補脾中藥甘麥大棗湯能顯著抑制小鼠體內的TNF-α的過度分泌，及減輕小鼠抑郁行為。也有醫(yī)者從肝脾角度論治者，如金鐘曄[47]用疏肝健脾之中藥逍遙散亦可降低血清中TNF-α的表達和改善抑郁表現(xiàn)。亦有從補陽疏肝角度論治者，如薛紅莉等[48]用疏肝補心腎之陽的方藥——真武湯合逍遙散降低了TNT-α的含量以及改善抑郁和心衰的癥狀。除此外仍有從心肺角度論治者，如諸葛葉婷[49]從心肺角度，用中藥加味百合地黃湯可改善干燥綜合征抑郁癥患者的抑郁表現(xiàn)。

3 小結

TNF-α是抑郁癥過程中的一個病理產物亦是導致或加重抑郁的一個重要因素。任何一個疾病的發(fā)展都跟體內復雜的級聯(lián)反應密切相關，TNF-α可能是通過多條路徑直接或間接參與抑郁癥的發(fā)展進程。中醫(yī)藥具有多靶向和協(xié)同作用，能提高身體免疫能力，其直接或間接影響體內TNF-α的表達，進而減輕抑郁行為。中醫(yī)藥是祖國醫(yī)藥的瑰寶，具有價廉效宏，多靶向綜合治療的特點，而TNF-α可能是導致抑郁病理的級聯(lián)反應鏈中的關鍵因子之一，若以此為靶向，用中醫(yī)藥來影響或切斷其中的級聯(lián)反應，以達到減緩、甚至終止抑郁這一疾病鏈的繼續(xù)發(fā)展，從而達到預防或治療抑郁的作用。深入這方面的研究，挖掘中醫(yī)藥對抑郁癥病理機理的作用機制，有利于中醫(yī)藥的研發(fā)，以及提高中醫(yī)藥治療與預防抑郁癥的水平。