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    骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物及生物制劑治療現(xiàn)狀

    2019-03-19 02:13:12吳江怡陳昊楊柳
    骨科臨床與研究雜志 2019年2期
    關(guān)鍵詞:透明質(zhì)骨關(guān)節(jié)炎臭氧

    吳江怡 陳昊 楊柳

    骨關(guān)節(jié)炎是一種由多種因素引起的慢性退行性關(guān)節(jié)疾病,其病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確,通常認(rèn)為與年齡、肥胖、創(chuàng)傷、炎癥和遺傳易感性等因素相關(guān)。骨關(guān)節(jié)炎的病理學(xué)特征包括關(guān)節(jié)軟骨變性破壞、骨贅形成、軟骨下骨重塑、關(guān)節(jié)邊緣骨質(zhì)增生、滑膜增生和關(guān)節(jié)囊攣縮等。骨關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致的關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)受限以及功能喪失嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,且隨著病情的發(fā)展關(guān)節(jié)致殘風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加。由于人口老齡化的不斷加劇,骨關(guān)節(jié)炎可能將成為世界上第4大致殘性疾病。目前,臨床上尚無(wú)有效的手段來(lái)阻止骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展,骨關(guān)節(jié)炎的治療目的主要為減輕或消除疼痛、矯正畸形、改善或恢復(fù)關(guān)節(jié)功能以及改善患者生活質(zhì)量。骨關(guān)節(jié)炎的治療方法包括保守治療和手術(shù)治療,保守治療包括非藥物治療和藥物治療。對(duì)于口服藥物無(wú)效或無(wú)法耐受口服藥物的患者,關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物或生物制劑是優(yōu)先選擇的保守治療方式[1-3]。

    膝和髖等活動(dòng)性關(guān)節(jié)好發(fā)骨關(guān)節(jié)炎,且適合采用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物或生物制劑治療。該方法通過(guò)將藥物直接輸送至炎癥部位,改變藥物在體內(nèi)的分布模式,避開(kāi)藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中必經(jīng)的生理屏障,以最小的劑量發(fā)揮最大的作用。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物或生物制劑治療骨關(guān)節(jié)炎的優(yōu)點(diǎn)包括提高注射物生物利用度、減少全身暴露從而減少不良反應(yīng)以及降低藥物總成本等。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物治療骨關(guān)節(jié)炎在臨床的應(yīng)用可追溯到20世紀(jì)30年代,最早用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的甲醛、丙三醇、脂多糖、乳酸和凡士林等對(duì)于治療骨關(guān)節(jié)炎幾乎沒(méi)有益處。直至20世紀(jì)50年代,開(kāi)始采用糖皮質(zhì)激素(corticosteroid,CS)進(jìn)行關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療骨關(guān)節(jié)炎并取得療效,從此關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物治療骨關(guān)節(jié)炎被廣泛應(yīng)用于臨床[4-5]。目前,關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療骨關(guān)節(jié)炎所采用的注射物種類繁多,包括已獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)和歐洲藥品質(zhì)量管理局批準(zhǔn)使用的CS及透明質(zhì)酸,以及當(dāng)前處于臨床前研究各個(gè)階段的熱門注射物,如臭氧、富含血小板血漿以及間充質(zhì)干細(xì)胞等。現(xiàn)對(duì)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物及生物制劑治療骨關(guān)節(jié)炎的應(yīng)用現(xiàn)狀及存在的問(wèn)題進(jìn)行歸納總結(jié),以期為臨床工作提供參考。

    一、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射物

    1. CS:CS是最早被用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的藥物,具有抗炎和免疫抑制作用。CS的作用機(jī)制復(fù)雜,可能存在的作用包括:通過(guò)減少金屬蛋白酶的合成,抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理,穩(wěn)定溶酶體膜,抑制白細(xì)胞和吞噬細(xì)胞移行至血管外,阻止炎性介質(zhì)如前列腺素和白三烯等的合成和分泌,從而減少炎性反應(yīng);降低血管通透性,減少局部充血及體液外滲,促進(jìn)關(guān)節(jié)內(nèi)無(wú)菌性炎癥進(jìn)一步吸收,從而起到抗炎鎮(zhèn)痛、改善血液循環(huán)以及減輕局部腫脹的作用[6-7]。

    關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS可快速緩解關(guān)節(jié)炎癥,常用于治療骨關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作,尤其是在存在關(guān)節(jié)積液的時(shí)期[5]。一項(xiàng)納入5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究、涉及312例患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果證實(shí),與安慰劑相比,使用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS 1周后,患者即很少出現(xiàn)持續(xù)疼痛,疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analogue scale,VAS)明顯降低,3~4周后患者疼痛顯著減輕[8]。但同時(shí)有不少研究者也提出關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS的作用是短暫的,這可能與CS的半衰期短有關(guān)[9]。Cochrane協(xié)助組的多次評(píng)估結(jié)果均提示,關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS在開(kāi)始使用后1~2周效果顯著,隨后效果逐漸下降,至26周時(shí)已無(wú)明顯療效[10-11]。關(guān)于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS治療骨關(guān)節(jié)炎的系統(tǒng)評(píng)價(jià)及薈萃分析結(jié)果也強(qiáng)調(diào)CS僅有短期療效,長(zhǎng)期療效不如透明質(zhì)酸[12-13]。

    此外,在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn),接受多次CS注射治療的骨關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)疼痛得到緩解,但關(guān)節(jié)軟骨破壞加速,這可能與CS抑制軟骨細(xì)胞增殖與促進(jìn)軟骨細(xì)胞凋亡、影響軟骨內(nèi)基質(zhì)新陳代謝、破壞軟骨下骨生理環(huán)境等作用有關(guān)[14]。McAlindon等[15]在近期一項(xiàng)為期2年的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中觀察到,與關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射生理鹽水相比,曲安奈德導(dǎo)致的軟骨損失量明顯增加。Wernecke等[16]也提到,在使用較高劑量(>3 mg/次或體內(nèi)累積總量>18 mg)的前提下,關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS與軟骨損傷和軟骨細(xì)胞毒性顯著相關(guān)??紤]到關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS潛在的關(guān)節(jié)損害作用,在我國(guó)骨關(guān)節(jié)炎診治指南中也不建議隨意使用,尤其反對(duì)反復(fù)多次使用,通常每位患者可接受的使用次數(shù)為每年不超過(guò)3~4次[17]。

    2.透明質(zhì)酸:透明質(zhì)酸是一種高分子直鏈多聚糖,由關(guān)節(jié)滑液中的B細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞分泌產(chǎn)生,廣泛存在于人體結(jié)締組織的基質(zhì)中。透明質(zhì)酸化學(xué)結(jié)構(gòu)的不規(guī)則卷曲狀態(tài)及溶解狀態(tài)下的流體動(dòng)力學(xué)特性,使其具有高度的黏彈性、可塑變形性和滲透性。透明質(zhì)酸還具有分子屏障的作用,可以阻止炎性遞質(zhì)在關(guān)節(jié)腔內(nèi)擴(kuò)散,抑制纖維母細(xì)胞活動(dòng)和淋巴細(xì)胞游走,降低滑膜下的痛覺(jué)器與感覺(jué)纖維的興奮性,從而保護(hù)關(guān)節(jié)的結(jié)構(gòu),維持關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。當(dāng)發(fā)生骨關(guān)節(jié)炎時(shí),關(guān)節(jié)滑液中透明質(zhì)酸相對(duì)分子質(zhì)量減少,濃度及有效成分明顯降低,導(dǎo)致關(guān)節(jié)機(jī)械性能下降,關(guān)節(jié)出現(xiàn)功能障礙[18-20]。通過(guò)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射外源性透明質(zhì)酸,可使關(guān)節(jié)內(nèi)透明質(zhì)酸濃度恢復(fù)正常,從而恢復(fù)滑液的黏彈性,幫助關(guān)節(jié)減震和潤(rùn)滑,從而起到保護(hù)關(guān)節(jié)的作用,同時(shí)通過(guò)抑制疼痛感受器、刺激內(nèi)源性透明質(zhì)酸合成和抑制金屬蛋白酶活性等機(jī)制發(fā)揮緩解疼痛及抗炎作用[21]。另?yè)?jù)報(bào)道,透明質(zhì)酸可增加軟骨細(xì)胞的增殖,減少軟骨細(xì)胞的凋亡,從而減緩與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的關(guān)節(jié)間隙進(jìn)一步變窄[22]。

    20世紀(jì)70年代透明質(zhì)酸首次被應(yīng)用于骨關(guān)節(jié)炎的治療。之后,關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸被大量臨床研究證明在改善骨關(guān)節(jié)炎患者的疼痛程度、關(guān)節(jié)功能以及關(guān)節(jié)的全面評(píng)估結(jié)果等方面具有良好療效,且安全耐受[13,23-26 ],被作為黏彈性補(bǔ)充(viscosupplementation,VS)療法廣泛應(yīng)用于骨關(guān)節(jié)炎的臨床治療。與關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS和口服鎮(zhèn)痛藥相比,關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸雖然緩解疼痛起效較慢,但是療效能持續(xù)數(shù)月。Campbell 等[27]2015年報(bào)道一項(xiàng)納入14項(xiàng)薈萃分析研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià),涉及20 049例骨關(guān)節(jié)炎患者,其中13 698例患者接受膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸治療,355例接受口服非甾體抗炎類藥(NSAIDs)治療,294例接受關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS治療,其余患者接受安慰劑治療。該研究結(jié)果顯示關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸與口服NSAIDs的療效無(wú)顯著差異,兩種方法均可顯著緩解關(guān)節(jié)疼痛及改善關(guān)節(jié)功能;與關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS相比,從基線到第4周似乎關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS組效果更佳,但在治療后5~13周關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸組患者癥狀改善更明顯,效果顯著優(yōu)于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS組,且作用持續(xù)時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)26周。研究者認(rèn)為目前高等級(jí)證據(jù)證實(shí)了關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸治療骨關(guān)節(jié)炎的效果突出、作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)且安全,推薦應(yīng)用于早期骨關(guān)節(jié)炎患者。對(duì)于晚期骨關(guān)節(jié)炎患者而言,Altman等[28]2015年對(duì)美國(guó)健康管理數(shù)據(jù)庫(kù)中182 022例接受全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者資料進(jìn)行回顧性分析的結(jié)果顯示,使用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸能顯著推遲患者接受全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的時(shí)間,提示關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸可作為骨關(guān)節(jié)炎晚期的輔助治療手段,以減輕疼痛并延緩關(guān)節(jié)置換手術(shù)。

    另外,對(duì)于存在合并癥的骨關(guān)節(jié)炎患者,尤其是高血壓或正在使用抗凝藥的患者,采用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸治療可減少NSAIDs的用量,從而減少NSAIDs的不良反應(yīng),維持骨關(guān)節(jié)炎的療效。Bannuru等[29]2014年進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析納入了5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究,采用隨機(jī)效應(yīng)模型比較關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸和口服NSAIDs對(duì)膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的療效,包括對(duì)關(guān)節(jié)的疼痛程度、僵硬程度和功能的改善。該研究結(jié)果顯示關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸與連續(xù)口服NSAIDs至12周療效無(wú)顯著差異,但關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸更安全,其主要不良反應(yīng)僅為注射部位疼痛,而連續(xù)口服NSAIDs可能導(dǎo)致更為頻繁的胃腸道不良反應(yīng)。因此,在膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的治療中,采用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸可能是口服NSAIDs的良好替代方案,特別是對(duì)于老年患者或NSAIDs誘導(dǎo)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)更高的患者。

    透明質(zhì)酸的生物相容性良好,能在體內(nèi)完全代謝,無(wú)毒、無(wú)菌且無(wú)趨化作用,不會(huì)引起異物反應(yīng),不會(huì)與細(xì)胞蛋白相互作用,故安全性良好。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸的不良反應(yīng)罕見(jiàn),主要為注射局部和關(guān)節(jié)出現(xiàn)輕或中度疼痛和腫脹。偶有注射關(guān)節(jié)化膿性感染發(fā)生,如嚴(yán)格無(wú)菌操作可避免。薈萃分析、RCT研究結(jié)果以及實(shí)際臨床經(jīng)驗(yàn)顯示,關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)低于其他療法,與口服NSAIDs 相比胃腸道反應(yīng)少見(jiàn),與關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS相比不良反應(yīng)弱,可避免藥物導(dǎo)致的胃腸道出血及心血管意外等[29-30]。O'Hanlon等[31]對(duì)18項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)研究進(jìn)行的薈萃分析結(jié)果顯示,采用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸治療骨關(guān)節(jié)炎療效肯定,不良事件少。對(duì)于不同研究結(jié)果中透明質(zhì)酸的不良反應(yīng)發(fā)生率不一致,該作者認(rèn)為與嚴(yán)重不良事件定義不統(tǒng)一有關(guān)。另外,醫(yī)生的注射技術(shù)、注射后患者的活動(dòng)以及藥品純度等均可影響局部不良反應(yīng)的發(fā)生。

    對(duì)于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸的VS療法,目前仍存在一定的爭(zhēng)議。Altman等[32]分析了10部主流骨關(guān)節(jié)炎臨床實(shí)踐指南,結(jié)果提示指南對(duì)于VS療法的意見(jiàn)是30%反對(duì),30%為可適當(dāng)用于干預(yù)符合條件的患者,另外40%則為不能確定。值得注意的是,在持反對(duì)意見(jiàn)的指南中所提到的原因是相互矛盾的,例如美國(guó)骨科醫(yī)師學(xué)會(huì)(American Academy of Orthopaedic Surgeons, AAOS)不推薦透明質(zhì)酸的理由是基于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸的療效及安全性不確定,而英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE)指南卻肯定了關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸的療效及安全性,僅因成本效益因素不推薦使用。Bannuru等[33]指出,AAOS指南首先存在方法學(xué)和研究證據(jù)的局限性,該指南采用的最小臨床意義變化值(minimal clinically important improvement,MCII)僅是指出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異與臨床相關(guān)性的一種輔助工具,并不適用于薈萃分析及指南的制定;其次,該指南的制定依據(jù)僅為14項(xiàng)透明質(zhì)酸相關(guān)研究的結(jié)果,與最新的VS系統(tǒng)綜述納入的89項(xiàng)研究相去甚遠(yuǎn),且僅參考了達(dá)到MCII閾值的文獻(xiàn),而排除了大量結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的文獻(xiàn);再次,AAOS反對(duì)應(yīng)用透明質(zhì)酸治療,很可能導(dǎo)致部分治療選項(xiàng)受限的患者喪失有效的治療機(jī)會(huì)。據(jù)此,Henrotin等[34]組成的專家組發(fā)表了聯(lián)合聲明,強(qiáng)調(diào)VS治療是輕中度骨關(guān)節(jié)炎患者的有效治療方法。事實(shí)上,目前高質(zhì)量的系統(tǒng)評(píng)價(jià)包括Cochrane協(xié)作組的研究結(jié)論均證實(shí),現(xiàn)有證據(jù)足以支持使用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎,其效果與系統(tǒng)性干預(yù)措施的療效具有可比性[27,35]。

    3.臭氧:醫(yī)用臭氧是一種強(qiáng)氧化劑,具有良好的水溶性,能快速溶于血液和組織液中,發(fā)揮極強(qiáng)的氧化能力。臭氧治療骨關(guān)節(jié)炎的機(jī)制可能與其通過(guò)誘導(dǎo)骨關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)的抗氧化酶過(guò)度表達(dá),釋放拮抗炎性反應(yīng)的細(xì)胞因子,減輕關(guān)節(jié)的炎性反應(yīng)有關(guān)。臭氧也可直接作用于神經(jīng)末梢,刺激抑制性中間神經(jīng)元釋放腦啡肽等物質(zhì),起到鎮(zhèn)痛作用。另外,臭氧還可能通過(guò)清除自由基改善關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境,緩解骨關(guān)節(jié)炎病情[36-38]。近年來(lái),臭氧由于成本低、見(jiàn)效快等優(yōu)點(diǎn)而受到關(guān)注,在國(guó)內(nèi)外已被作為關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射物治療骨關(guān)節(jié)炎并在臨床取得了一定的效果。一項(xiàng)納入98例有癥狀膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),通過(guò)比較患者的疼痛VAS評(píng)分、計(jì)時(shí)起立行走試驗(yàn)(timed up and go test ,TUG test)結(jié)果和西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index ,WOMAC)等指標(biāo)評(píng)估臭氧治療骨關(guān)節(jié)炎的效果,結(jié)果顯示治療8周后臭氧治療組療效顯著優(yōu)于安慰劑組。這一結(jié)果證明關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射臭氧治療骨關(guān)節(jié)炎在緩解關(guān)節(jié)疼痛、改善關(guān)節(jié)功能及改善患者生活質(zhì)量方面有效[39]。

    臭氧的安全性是影響其在臨床上得到進(jìn)一步應(yīng)用的重要因素。動(dòng)物研究結(jié)果證實(shí)在家兔膝關(guān)節(jié)腔反復(fù)注射臭氧后,膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎軟骨發(fā)生了進(jìn)一步的損傷,損傷程度隨臭氧濃度增加而加重[40]。喬長(zhǎng)峰等[41]的研究結(jié)果提示,在采取關(guān)節(jié)腔內(nèi)單獨(dú)注射臭氧后,患者關(guān)節(jié)疼痛明顯緩解,同時(shí)關(guān)節(jié)液中基質(zhì)金屬蛋白酶-13(MMP-13)含量顯著升高,而MMP-13含量與關(guān)節(jié)軟骨的損害程度可能呈正相關(guān)。另有研究結(jié)果提示,關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射臭氧還可能有潛在的神經(jīng)毒性作用,盡管其具體作用機(jī)制尚不明確,研究者認(rèn)為這可能與其強(qiáng)氧化性有關(guān)[9]。多項(xiàng)研究結(jié)果表明,臭氧的毒性可能與其濃度相關(guān),對(duì)濃度難以精確調(diào)控也是目前應(yīng)用臭氧的療效和安全性均不確定的重要原因[9,40,42]。因此,應(yīng)用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射臭氧治療骨關(guān)節(jié)炎的效果及安全性尚需更進(jìn)一步的研究予以證實(shí)[9,40,42]。

    4.富含血小板血漿:富含血小板血漿(platelet-rich plasma,PRP)是通過(guò)分離自體全血制備的含有高濃度血小板的血漿,其血小板濃度是全血的4~8倍。由于血小板中含有大量的生長(zhǎng)因子(如血小板源性生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、胰島素樣因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子、堿性成纖維生長(zhǎng)因子等),經(jīng)關(guān)節(jié)腔注射PRP后,血小板被激活釋放上述生長(zhǎng)因子,而這些因子被認(rèn)為可激活多種信號(hào)通路,從而促進(jìn)骨骼及軟骨的愈合[9,43-44]。Andia等[45]認(rèn)為,PRP的成分較為復(fù)雜(血小板含有超過(guò)300種蛋白質(zhì)),其治療骨關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制及發(fā)生效益的具體物質(zhì)尚不明確,但其可能作為內(nèi)源性軟骨保護(hù)源具有早期分解代謝、抑制炎性反應(yīng)以及隨后促進(jìn)軟骨合成的作用。

    多項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí),關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP可有效緩解骨關(guān)節(jié)炎患者的疼痛并改善關(guān)節(jié)功能,作用最多可持續(xù)12個(gè)月;同時(shí)也有研究者發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP治療骨關(guān)節(jié)炎的效果可能受患者軟骨退化程度的影響,對(duì)輕度骨關(guān)節(jié)炎或年輕骨關(guān)節(jié)炎患者的療效更佳,作用更持久[46-49]。Shen等[50]在一項(xiàng)納入14項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中比較了關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP與4種藥物治療骨關(guān)節(jié)炎的效果,結(jié)果顯示與4種藥物(生理鹽水、臭氧、透明質(zhì)酸和CS)相比,PRP在注射后3、6、12個(gè)月均可顯著緩解疼痛并改善關(guān)節(jié)功能,提示關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP是骨關(guān)節(jié)炎的有效治療方法。但隨后的研究結(jié)果顯示,在治療后24個(gè)月時(shí),關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP治療骨關(guān)節(jié)炎的療效顯著低于治療后12個(gè)月,提示PRP只是暫時(shí)影響了關(guān)節(jié)環(huán)境,而未改變骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)和病變進(jìn)展。另外,G?rmeli等[51]的研究結(jié)果證實(shí)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射多劑量PRP治療骨關(guān)節(jié)炎的效果可能較單劑量PRP更好,但對(duì)于晚期骨關(guān)節(jié)炎患者而言二者的療效均不顯著。目前的臨床研究證實(shí)采用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP治療骨關(guān)節(jié)炎是安全的,未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。與重復(fù)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射相關(guān)的輕微不良事件包括持續(xù)數(shù)天的中度疼痛、腫脹和輕度滲出[5]。

    對(duì)于PRP的制備方法和關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的具體方案尚無(wú)定論,各項(xiàng)研究所采用的治療方案存在較大差異。Lai等[52]于2015年在關(guān)于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP治療骨關(guān)節(jié)炎效果的文章中指出,治療方案的不一致使得當(dāng)前研究難以得出PRP對(duì)骨關(guān)節(jié)炎療效的明確結(jié)論,目前研究?jī)H能說(shuō)明PRP治療骨關(guān)節(jié)炎的效果不確定。各項(xiàng)指南[如美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology,ACR)、 國(guó)際骨關(guān)節(jié)炎研究學(xué)會(huì)(Osteoarthritis Research Society International, OARSI)]也鑒于證據(jù)等級(jí)低且難以推廣,未涉及PRP在骨關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用。目前尚需要更大規(guī)模的多中心隨機(jī)臨床研究,采用統(tǒng)一的治療方案,對(duì)長(zhǎng)期隨訪亞組進(jìn)行分層分析,進(jìn)一步評(píng)估關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的療效。

    5.間充質(zhì)干細(xì)胞:間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells,MSCs)廣泛存在于各類組織中,經(jīng)誘導(dǎo)后可以迅速分化為成骨細(xì)胞或軟骨細(xì)胞,修復(fù)受損的骨和軟骨。目前,隨著對(duì)干細(xì)胞研究的不斷深入以及生物工程技術(shù)應(yīng)用的日益廣泛,越來(lái)越多的研究者探索這些技術(shù)在骨關(guān)節(jié)炎治療中應(yīng)用的可行性。Soler等[53]開(kāi)展了一系列臨床試驗(yàn),將自體MSCs進(jìn)行體外擴(kuò)增培養(yǎng)后注入15例膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)腔內(nèi),注射后12個(gè)月時(shí)患者疼痛和關(guān)節(jié)功能均得到改善,且損傷區(qū)域軟骨有再生跡象,試驗(yàn)中未見(jiàn)相關(guān)不良反應(yīng)。該作者認(rèn)為關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射MSCs治療骨關(guān)節(jié)炎安全可行。但是,采用MSCs治療骨關(guān)節(jié)炎是否可以促進(jìn)軟骨修復(fù)或再生、改善患者臨床癥狀和關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)從而使患者獲益,還需要更深入的研究予以證實(shí)。已有研究結(jié)果表明,MSCs經(jīng)培養(yǎng)擴(kuò)增后的軟骨修復(fù)作用與其他療法同樣有效[54]。目前MSCs的導(dǎo)入途徑包括支架植入和關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射,其中關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射操作簡(jiǎn)單、創(chuàng)傷小且不存在支架磨損等問(wèn)題,具有一定優(yōu)勢(shì)。但Kim等[55]的研究結(jié)果顯示支架植入的方式可能效果更佳。已有系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析結(jié)果證實(shí)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射MSCs可減輕骨關(guān)節(jié)炎患者疼痛,并可能改善膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者的膝關(guān)節(jié)功能[56]。但需要注意的是,該結(jié)論的依據(jù)僅包括2項(xiàng)研究,涉及94例患者,其結(jié)果受到樣本量小等因素的局限。

    總之,MSCs在骨關(guān)節(jié)炎治療領(lǐng)域已展現(xiàn)出令人鼓舞的應(yīng)用前景,但其相關(guān)臨床研究還處于起步階段,關(guān)于其潛在的分子機(jī)制、理想的細(xì)胞來(lái)源、合適的細(xì)胞濃度及數(shù)量、更加優(yōu)化的導(dǎo)入途徑等均無(wú)定論。其臨床療效和安全性尚需要大量的隨機(jī)對(duì)照研究予以確定。

    二、多種關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射物的比較

    1.不同類注射物的比較:目前可用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的物質(zhì)種類繁多,各有利弊。了解不同注射物的特性,有助于醫(yī)生根據(jù)患者的具體情況,有針對(duì)性地選擇和設(shè)計(jì)治療方案。在當(dāng)前可用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的物質(zhì)中,CS和透明質(zhì)酸已被FDA批準(zhǔn)使用,臨床應(yīng)用較為廣泛。CS起效快,但作用持續(xù)時(shí)間短。Bannuru等[13]的薈萃分析結(jié)果顯示, 關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS治療骨關(guān)節(jié)炎第2周的療效似乎比透明質(zhì)酸更為明顯(效應(yīng)量為-0.39),比較兩者的效應(yīng)量結(jié)果更支持關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS,但4周后,兩者的效應(yīng)量(-0.01)基本相等,第8周的效應(yīng)量(0.22)則更支持關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸,且隨著時(shí)間延長(zhǎng),效應(yīng)量(12周,0.35;26周,0.39)對(duì)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸的支持更顯著。He等[57]于2017年進(jìn)行的薈萃分析納入12項(xiàng)RCT,包括1 794例骨關(guān)節(jié)炎患者,通過(guò)比較關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸與CS治療骨關(guān)節(jié)炎的效果發(fā)現(xiàn),關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS的短期(1個(gè)月以內(nèi))療效更佳,而透明質(zhì)酸的長(zhǎng)期(6個(gè)月)療效更顯著。長(zhǎng)時(shí)間使用CS可能造成軟骨損傷,因此CS的臨床應(yīng)用受到一定限制。目前對(duì)于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS的使用建議是主要用于短期緩解輕中度骨關(guān)節(jié)炎患者的癥狀(例如阻止創(chuàng)傷后骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展等),同時(shí)對(duì)其使用頻率及持續(xù)時(shí)間予以限制[9]。也有學(xué)者將關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS與關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸聯(lián)合應(yīng)用,在取得快速抗炎效果的同時(shí),避免激素對(duì)關(guān)節(jié)軟骨的損傷,同時(shí)減少CS的用量。

    與經(jīng)典的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射物相比,目前處于研究熱點(diǎn)的臭氧、PRP也各具特點(diǎn)。有關(guān)臭氧與其他藥物的比較研究較少,目前認(rèn)為臭氧具有起效快、價(jià)格低等特點(diǎn),但其作用持續(xù)時(shí)間短于透明質(zhì)酸和PRP。Duymus等[58]比較了關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸、臭氧和PRP治療輕中度骨關(guān)節(jié)炎患者的效果,結(jié)果提示在治療1個(gè)月時(shí)各組患者均獲得顯著療效,而在治療3個(gè)月時(shí),臭氧組的療效顯著低于透明質(zhì)酸組及PRP組,治療6個(gè)月時(shí)臭氧組療效基本消失。該作者認(rèn)為臭氧有可能成為關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射物CS的替代品,但無(wú)法替代透明質(zhì)酸,因?yàn)槌粞踝饔贸掷m(xù)時(shí)間更短,且其安全性還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。張家富等[59]嘗試將透明質(zhì)酸與臭氧聯(lián)合應(yīng)用,利用透明質(zhì)酸的關(guān)節(jié)保護(hù)作用,不僅提高了臭氧臨床應(yīng)用的安全性,同時(shí)獲得較單獨(dú)使用臭氧或透明質(zhì)酸更好的療效。

    隨著PRP對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的臨床療效被越來(lái)越多的研究結(jié)果證實(shí),與其相關(guān)的比較研究日益增多。Shen等[50]的薈萃分析結(jié)果提示,在應(yīng)用PRP治療骨關(guān)節(jié)炎患者第3、6、12個(gè)月隨訪時(shí),患者的WOMAC疼痛評(píng)分、關(guān)節(jié)功能評(píng)分及總評(píng)分均得到顯著改善,提示PRP較其他關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射物(生理鹽水、透明質(zhì)酸、臭氧和CS)對(duì)骨關(guān)節(jié)炎患者的疼痛緩解及功能改善更有效,且未見(jiàn)不良事件增加。Kon等[60]比較了關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP與透明質(zhì)酸在150例骨關(guān)節(jié)炎患者中的療效,結(jié)果在2個(gè)月隨訪時(shí)PRP與透明質(zhì)酸有相近的療效,在6個(gè)月隨訪時(shí)PRP的療效更佳,但對(duì)于50歲以上患者以及晚期骨關(guān)節(jié)炎患者,兩者的療效相似。G?rmeli等[51]在2017年進(jìn)行的雙盲隨機(jī)對(duì)照研究中比較了單劑量PRP、3倍劑量PRP、單劑量透明質(zhì)酸和安慰劑治療不同階段骨關(guān)節(jié)炎患者的效果,結(jié)果提示對(duì)于早期骨關(guān)節(jié)炎患者,單劑量PRP與單劑量透明質(zhì)酸的療效無(wú)顯著差異,3倍劑量PRP的療效顯著優(yōu)于上述2組,而對(duì)于晚期骨關(guān)節(jié)炎患者,各組間療效無(wú)顯著差異。由此可見(jiàn),PRP治療早期骨關(guān)節(jié)炎患者效果較為確定,治療晚期骨關(guān)節(jié)炎患者的效果還需進(jìn)一步研究證實(shí)。Marmotti等[61]則發(fā)現(xiàn)在PRP中加入透明質(zhì)酸能有效促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖,提高軟骨修復(fù)能力。應(yīng)用PRP與透明質(zhì)酸聯(lián)合注射治療骨關(guān)節(jié)炎患者,3個(gè)月隨訪結(jié)果顯示其療效優(yōu)于單純應(yīng)用PRP組,這可能與透明質(zhì)酸協(xié)同潤(rùn)滑關(guān)節(jié)、改善關(guān)節(jié)功能的作用有關(guān),6個(gè)月隨訪結(jié)果為PRP與透明質(zhì)酸聯(lián)合組的評(píng)分優(yōu)于單純應(yīng)用PRP組,可見(jiàn)透明質(zhì)酸作為載體可能有延緩生長(zhǎng)因子釋放和延長(zhǎng)PRP作用時(shí)間的功效。

    2.同類注射物的比較:同類注射物包括多種產(chǎn)品。目前用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的CS就包括醋酸甲潑尼龍、曲安奈德、倍他米松和地塞米松等?,F(xiàn)有研究結(jié)果顯示,不同CS的療效差異并不顯著,按照各自確定的劑量和方法使用后均可獲得相似的療效[5]。

    不同透明質(zhì)酸制劑的相對(duì)分子質(zhì)量、濃度和黏彈性存在差異。雖然有基礎(chǔ)研究結(jié)果表明使用低相對(duì)分子質(zhì)量透明質(zhì)酸與高相對(duì)分子質(zhì)量透明質(zhì)酸對(duì)疾病均有改善作用,但多項(xiàng)比較研究與薈萃分析結(jié)果提示高相對(duì)分子質(zhì)量透明質(zhì)酸對(duì)骨關(guān)節(jié)炎患者的療效更好[62-66]。有研究結(jié)果表明,注射至關(guān)節(jié)腔內(nèi)的透明質(zhì)酸被快速降解,而交聯(lián)結(jié)構(gòu)可使線性分子在關(guān)節(jié)腔內(nèi)的停留時(shí)間從幾天延長(zhǎng)至幾周,因此,應(yīng)用非交聯(lián)透明質(zhì)酸需重復(fù)注射,而交聯(lián)透明質(zhì)酸可用于單次給藥[67-68]。Zhao等[69]進(jìn)行的薈萃分析納入了比較關(guān)節(jié)腔注射海蘭G-F 20(Hylan G-F 20)和低相對(duì)分子質(zhì)量透明質(zhì)酸治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎療效和安全性的隨機(jī)對(duì)照研究,結(jié)果顯示Hylan G-F 20的療效優(yōu)于低相對(duì)分子質(zhì)量透明質(zhì)酸。Altman等[70]進(jìn)行了一項(xiàng)基于隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析,旨在探討不同透明質(zhì)酸產(chǎn)品間的差異,發(fā)現(xiàn)高相對(duì)分子質(zhì)量透明質(zhì)酸導(dǎo)致的注射局部急性炎性反應(yīng)明顯強(qiáng)于中、低相對(duì)分子質(zhì)量透明質(zhì)酸,但相對(duì)分子質(zhì)量≥3×106的透明質(zhì)酸因不良反應(yīng)而導(dǎo)致停藥的發(fā)生率顯著低于相對(duì)分子質(zhì)量<1.5×106的透明質(zhì)酸,生物發(fā)酵透明質(zhì)酸的滲出率也顯著低于動(dòng)物來(lái)源透明質(zhì)酸。《骨關(guān)節(jié)炎應(yīng)用透明質(zhì)酸進(jìn)行黏彈性補(bǔ)充治療共識(shí)聲明(2015)》也指出,交聯(lián)透明質(zhì)酸在關(guān)節(jié)腔停留時(shí)間更長(zhǎng)、不良反應(yīng)更少,可作為膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎VS治療的首選用藥[34]。

    臭氧、PRP以及MSCs在骨關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用尚處于研究階段,不同研究中均存在所采用的藥物濃度、純度以及具體應(yīng)用方案等的異質(zhì)性問(wèn)題,這種異質(zhì)性影響了研究結(jié)果的準(zhǔn)確性,同時(shí)也限制了藥物在臨床的廣泛應(yīng)用,這也是后期研究中需要解決的問(wèn)題之一。

    三、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物及生物制劑治療骨關(guān)節(jié)炎面臨的問(wèn)題

    隨著關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物及生物制劑治療骨關(guān)節(jié)炎在臨床應(yīng)用的日益廣泛,其面臨的問(wèn)題也越來(lái)越多。例如,目前用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的制劑多為溶液劑,注射后注射物迅速滲透進(jìn)入體循環(huán),導(dǎo)致注射物在關(guān)節(jié)腔內(nèi)存留時(shí)間短、藥效持續(xù)時(shí)間短,需頻繁注射,使得注射局部疼痛、腫脹以及感染的風(fēng)險(xiǎn)增加。為提高注射物的療效,研究者進(jìn)行了多方面的努力,包括(1)改進(jìn)注射方法,利用緩控釋系統(tǒng)控制注射物在關(guān)節(jié)腔內(nèi)的釋放速度及存留時(shí)間,例如給注射物增加各種載體(如脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、聚合物載體以及水凝膠等)[71];(2)通過(guò)直接修飾已知注射物延長(zhǎng)其在關(guān)節(jié)中的停留時(shí)間,如通過(guò)與聚乙二醇結(jié)合使藥物聚乙二醇化,增加疏水性注射物的生物利用度并增加其相對(duì)分子質(zhì)量以延緩其全身消除[4];(3)改進(jìn)注射技術(shù),目前關(guān)于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的最佳方式尚存爭(zhēng)議,有研究者認(rèn)為從橫向髕骨中部外側(cè)和上外側(cè)注射更準(zhǔn)確,優(yōu)于前路注射。當(dāng)患者膝關(guān)節(jié)不能伸展或者膝關(guān)節(jié)內(nèi)只有少量關(guān)節(jié)液時(shí),前路注射可能是有益的,因?yàn)榇藭r(shí)不允許吸入滑膜,并可能損傷半月板的前角。目前尚無(wú)絕對(duì)準(zhǔn)確的注射方法,利用超聲或透視引導(dǎo)、熒光鏡檢查等輔助技術(shù)有利于提高關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的準(zhǔn)確度,同時(shí)有助于避免注射造成的關(guān)節(jié)內(nèi)血管和神經(jīng)損害[72-73]。

    綜上所述,骨關(guān)節(jié)炎的治療是多模式治療,包括非藥物保守治療、藥物治療和手術(shù)治療等,需要根據(jù)患者所處的疾病階段和全身情況選擇個(gè)體化治療方案。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物或生物制劑具有操作簡(jiǎn)單、局部生物利用度高、全身不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn),被廣泛應(yīng)用于臨床。各種關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射物具有各自的特點(diǎn):CS具有起效快、短期療效顯著的特點(diǎn),但其長(zhǎng)期療效欠佳,且可能存在軟骨損傷作用,更多用于骨關(guān)節(jié)炎的短期疼痛緩解;透明質(zhì)酸在臨床被廣泛應(yīng)用,大量臨床實(shí)踐和研究結(jié)果證明了其在骨關(guān)節(jié)炎治療中的效果和安全性,尤其是高相對(duì)分子質(zhì)量透明質(zhì)酸;其他注射物雖然在現(xiàn)有研究中展現(xiàn)出備受觀注的療效,但尚處于研究階段,其療效和安全性有待進(jìn)一步確認(rèn),值得期待。總之,合理應(yīng)用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物及生物制劑療法對(duì)緩解骨關(guān)節(jié)炎患者的臨床癥狀、改善其生活質(zhì)量、延緩手術(shù)以及降低骨關(guān)節(jié)炎的疾病負(fù)擔(dān)等具有重要意義。

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