HLA-B*5801陰性別嘌醇致超敏反應(yīng)綜合征1例

盧友光，馬衛(wèi)閩，桑軍軍

(福州總醫(yī)院：1.第二住院部感染科；2.皮膚科，福建福州 350001)

別嘌醇是臨床上常用的降尿酸藥物。部分患者不能耐受該藥物，約2%的患者使用別嘌醇過(guò)程可發(fā)生嚴(yán)重的“別嘌醇超敏反應(yīng)綜合征”。目前，有研究表明，白血病抗原HLA-B*5801陽(yáng)性表達(dá)與別嘌醇超敏反應(yīng)綜合征密切相關(guān)。本例患者發(fā)病前服用別嘌醇及其他藥物，臨床確診藥物超敏反應(yīng)綜合征，但HLA-B*5801陰性，再次使用別嘌醇后出現(xiàn)相似臨床癥狀，證實(shí)別嘌醇誘導(dǎo)超敏反應(yīng)，提示并非所有的別嘌醇超敏反應(yīng)綜合征均可出現(xiàn)HLA-B*5801陽(yáng)性表達(dá)?，F(xiàn)已有更多關(guān)于別嘌醇致藥疹風(fēng)險(xiǎn)等位基因研究，以進(jìn)一步補(bǔ)充或逐步替代白血病抗原HLA-B*5801。

1 病例資料

患者，男性，46歲，因“發(fā)熱、全身皮疹10 d”于2017年6月26日入院。發(fā)病前因“痛風(fēng)”，口服“秋水仙堿”、“別嘌醇”20余天。入院前10 d出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39.0 ℃，腹部皮膚出現(xiàn)散在紅色斑點(diǎn)，伴有頭暈、乏力，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院急診，經(jīng)藥物(不詳)治療后仍反復(fù)發(fā)熱，皮疹癥狀呈進(jìn)行性加重，顏面、軀干、四肢均出現(xiàn)大片紅色斑丘疹，部分皮疹融合成片，伴有瘙癢感，反復(fù)發(fā)熱。遂轉(zhuǎn)診本院進(jìn)一步診治。入科查體情況：顏面、軀干、四肢見大量密集分布的粟粒至黃豆大小紅色斑丘疹，部分融合成片，壓之退色，皮溫高，無(wú)皮膚破潰、脫屑，無(wú)滲血、滲液，見圖1。未觸及腫大淺表淋巴結(jié)，咽部充血，心肺腹查體無(wú)陽(yáng)性體征。實(shí)驗(yàn)室檢查：血白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.91×109/L，粒細(xì)胞百分比8.7%，淋巴細(xì)胞百分比77.1%，嗜酸性粒細(xì)胞百分比13.7%，嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)1.33×109/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶137.1 U/L，乳酸脫氫酶386.2 U/L，C-反應(yīng)蛋白16.8 mg/L，紅細(xì)胞沉降率40.0 mm/h，降鈣素原 0.15 ng/mL，鐵蛋白455.5 μmol/L，血培養(yǎng)陰性。皮膚活檢病理結(jié)果“左側(cè)腹壁皮膚活檢組織”，淺層血管周圍炎癥，其中炎細(xì)胞以嗜酸性粒細(xì)胞為主，結(jié)合臨床符合藥物性皮炎，見圖2。送檢康圣環(huán)球檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)提示HLA-B*5801陰性。

注：A表示軀干；B表示下肢

圖1軀干、下肢可見大量密集分布的水腫性斑丘疹，大部分融合成片

圖2 “左側(cè)腹壁皮膚活檢組織”病理結(jié)果

2 診斷及治療

入院初步診斷：(1)藥物超敏反應(yīng)綜合征(別嘌醇可能)；(2)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎；(3)中毒性肝炎。停用秋水仙堿、別嘌醇，治療藥物上給予甲強(qiáng)龍、葡萄糖酸鈣、復(fù)方甘草酸酐、還原型谷胱甘肽、奧美拉唑鈉、西替利嗪。治療后患者病情改善，未再發(fā)熱，皮疹逐日消退出院。2017年9月16日，患者痛風(fēng)癥狀再次發(fā)作，自行服用1片別嘌醇(0.1 g)0.5 h后即出現(xiàn)舌頭麻木、全身皮膚大片紅斑。立即再次就診于本院，經(jīng)甲強(qiáng)龍、西替利嗪、葡萄糖酸鈣抗過(guò)敏治療后5 d皮疹完全消退，診斷：別嘌醇超敏反應(yīng)綜合征。

3 討 論

藥物超敏反應(yīng)綜合征是一種以急性廣泛的皮損，伴發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、多臟器受累(肝炎、腎炎、肺炎)、 嗜酸性粒細(xì)胞增多及單核細(xì)胞增多等血液學(xué)異常為特征的嚴(yán)重全身性藥物反應(yīng)[1]。藥物超敏反應(yīng)綜合征常見的藥物有：抗癲癇藥(卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、拉莫三嗪)、抗菌藥物(米諾環(huán)素、β-內(nèi)酰胺類、磺胺類、阿巴卡韋、奈韋拉平)、別嘌醇、氨苯砜、地爾硫卓、非甾體類抗炎藥等。治療方案有：糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素A、丙種球蛋白、血漿置換等[2]。

目前藥物超敏反應(yīng)綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)主要采用2007年歐洲嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)登記處(RegiSCAR)的評(píng)分系統(tǒng)和2006年日本藥物評(píng)估小組診斷標(biāo)準(zhǔn)。RegiSCAR評(píng)分系統(tǒng)：(1)體溫>38.5 ℃；(2)至少兩個(gè)部位的淋巴結(jié)增大；(3)外周血不典型淋巴細(xì)胞；(4)嗜酸性粒細(xì)胞百分比或絕對(duì)計(jì)數(shù)升高；(5)皮膚損害，≥50%的體表面積受累；(6)至少一個(gè)內(nèi)臟器官受累；(7)病程≥15 d；(8)以下血清學(xué)檢查≥3項(xiàng)無(wú)異常：抗核抗體、血培養(yǎng)、甲乙丙肝炎血清學(xué)、支原體和衣原體血清學(xué)。>5分即可確診。日本藥物評(píng)估小組診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)使用某些特定的藥物后3周以上出現(xiàn)斑丘疹；(2)停用致敏藥物后，癥狀遷延2周以上；(3)體溫>38.0 ℃；(4)肝功能異常，或其他器官受累；(5)伴有下列1項(xiàng)以上血液學(xué)改變： 白細(xì)胞升高(>11×109/L)， 出現(xiàn)異性淋巴細(xì)胞(>5%)， 嗜酸性粒細(xì)胞升高(>1.5×109/L)；(6)淋巴結(jié)增大；(7)HHV-6再激活。典型藥物超敏反應(yīng)綜合征具備以上全項(xiàng)；非典型藥物超敏反應(yīng)綜合征具備1～5項(xiàng)[3]。

本例患者發(fā)病前服用別嘌醇及秋水仙堿，符合藥物超敏反應(yīng)綜合征日本及歐洲的診斷標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，完善皮膚病理活檢提示淺層血管周圍炎癥，以嗜酸性粒細(xì)胞為主，進(jìn)一步證實(shí)藥物性皮炎。但送檢白血病抗原HLA-B*5801陰性。初步診斷：藥物超敏反應(yīng)綜合征(別嘌醇可能)。第2次發(fā)病因痛風(fēng)癥狀再發(fā)，自行服用別嘌醇(0.1 g)0.5 h后再次出現(xiàn)全身皮膚大片紅色斑疹、舌頭麻木。結(jié)合患者再次用藥后出現(xiàn)相同臨床癥狀，臨床證實(shí)別嘌醇誘導(dǎo)超敏反應(yīng)。

別嘌醇是臨床上的一線降尿酸藥物。其不良反應(yīng)包括胃腸道癥狀、皮疹、肝功能損害、骨髓抑制等。大約5%的患者不能耐受，約2%可發(fā)生嚴(yán)重的別嘌醇超敏反應(yīng)綜合征[4]。別嘌醇超敏反應(yīng)綜合征主要發(fā)生在用藥最初幾個(gè)月內(nèi)，最常見的是剝脫性皮炎[5]。使用氫氯噻嗪利尿劑及腎功能不全是超敏反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。比較嚴(yán)重的有Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、系統(tǒng)性疾病(嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、脈管炎、以及主要器官的疾病)，病死率高達(dá)30%～50%[6]。

已有研究證明,別嘌呤醇相關(guān)的嚴(yán)重超敏反應(yīng)與白血病抗原HLA-B*5801密切相關(guān)[7]。有相關(guān)研究匯總219例別嘌醇誘導(dǎo)超敏反應(yīng)的患者，發(fā)現(xiàn)白血病抗原HLA-B*5801的攜帶率為87.3%[8]。故并非所有別嘌醇誘導(dǎo)超敏反應(yīng)患者均可出現(xiàn)白血病抗原HLA-B*5801的陽(yáng)性表達(dá)。為提高預(yù)測(cè)別嘌醇致藥疹超敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，已有關(guān)于別嘌醇致超敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)等位基因的研究，以補(bǔ)充或代替白血病抗原HLA-B*5801。日本的一項(xiàng)關(guān)于別嘌醇致藥物超敏反應(yīng)綜合征風(fēng)險(xiǎn)的全基因關(guān)聯(lián)分析提示，有21個(gè)SNP位點(diǎn)與別嘌醇所致的藥物超敏反應(yīng)綜合征相關(guān)[9]。位于6號(hào)染色體p21.3的rs9263726與白血病抗原HLA-B*5801呈完全連鎖不平衡，可替代HLA-B*5801成為預(yù)測(cè)別嘌醇致藥物超敏反應(yīng)綜合征的分子標(biāo)志物。

雖然并非所有的別嘌醇誘導(dǎo)超敏反應(yīng)患者均可出現(xiàn)HLA-B*5801的陽(yáng)性表達(dá)，但其陽(yáng)性檢測(cè)結(jié)果對(duì)臨床指導(dǎo)用藥及診斷有積極意義。因此，提醒臨床工作者，在給予高致敏性藥物前，有條件開展基因檢測(cè)的前提下，對(duì)患者進(jìn)行HLA-B*5801或等位基因檢測(cè)，陽(yáng)性的患者考慮換用其他藥物替代別嘌醇治療[10]，以避免超敏反應(yīng)發(fā)生，陰性的患者使用，可降低用藥過(guò)程中超敏反應(yīng)的發(fā)生概率。

同時(shí)，有研究表明，HHV-6、HHV-7、EBV、CMV感染再激活，可導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂，加快藥物超敏反應(yīng)綜合征發(fā)展進(jìn)程[11]。提醒臨床工作者日后工作中，藥物超敏反應(yīng)綜合征患者可進(jìn)一步完善以上相關(guān)病毒學(xué)檢查，指導(dǎo)進(jìn)一步治療，同時(shí)也為藥物超敏反應(yīng)綜合征的更進(jìn)一步病因研究提供病原學(xué)證據(jù)。