膀胱尿路上皮癌患者外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值及相關(guān)病理特征的關(guān)系研究

吳紅章

(河北省任丘市人民醫(yī)院泌尿外科，河北任丘 062550)

外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)作為全身炎性反應(yīng)的標(biāo)志之一,對(duì)癌癥的發(fā)展及預(yù)后發(fā)揮著重要的作用。監(jiān)測(cè)血液中NLR是一種方便易行、重復(fù)性好且價(jià)格低廉的方法，在臨床診斷治療中的作用日益顯現(xiàn)[1-2]。目前，NLR與惡性腫瘤的關(guān)系已成為臨床研究的熱點(diǎn)[3]，本研究分析了91例膀胱尿路上皮癌患者術(shù)前NLR值，并探討NLR與膀胱尿路上皮癌患者病理特征的關(guān)系，為臨床上監(jiān)測(cè)膀胱尿路上皮癌患者的腫瘤發(fā)展?fàn)顟B(tài)，提高診斷效能，評(píng)價(jià)治療效果提供依據(jù)， 現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2015年1月至2017年10月在本院確診的膀胱尿路上皮癌患者91例，并經(jīng)病理證實(shí)為膀胱尿路上皮癌。其中男57例，女34例；年齡39～77歲，平均年齡(56.4±11.2)歲。對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前未接受過(guò)放、化療治療；(2)術(shù)后經(jīng)病理診斷為膀胱尿路上皮癌患者；(3)術(shù)前1個(gè)月內(nèi)無(wú)感染性疾病，無(wú)傳染性疾病史，無(wú)其他可能影響血常規(guī)的相關(guān)疾?。?4)術(shù)前1周內(nèi)未服用激素等可能影響血常規(guī)的藥物；(5)中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及相關(guān)病理指標(biāo)資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近期有感染性疾病或有自身免疫性疾病史、傳染性疾病史的患者；(2)合并其他部位原發(fā)腫瘤病史者；(3)術(shù)前接受放療或化療者；(4)實(shí)驗(yàn)室資料、病理資料等不完整。

1.2實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法 所有患者在術(shù)前均進(jìn)行血常規(guī)檢測(cè)，采集空腹靜脈血2～5 mL，由Sysmex XT-2000i全自動(dòng)五分類血液分析儀完成檢測(cè)。記錄外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，并計(jì)算NLR值，NLR=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。

1.3病理資料收集 主要包括腫瘤數(shù)量、腫瘤大小、病理分級(jí)、浸潤(rùn)程度、組織分化程度、是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等，其中腫瘤大小、病理分級(jí)、浸潤(rùn)程度、組織分化程度通過(guò)術(shù)后病理科出具的病理報(bào)告獲得，腫瘤數(shù)量、是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等數(shù)據(jù)通過(guò)查閱病歷或由手術(shù)醫(yī)生提供。

2 結(jié) 果

2.1膀胱尿路上皮癌患者臨床病理特征與NLR水平關(guān)系 本次研究表明，不同性別、不同年齡間的NLR水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。腫瘤≥4 cm的患者NLR水平高于腫瘤<4 cm的膀胱尿路上皮癌患者(P<0.05)。多病灶患者NLR水平高于單病灶患者(P<0.05)。病理分級(jí)為G3、G4的患者NLR水平高于病理分級(jí)為G1、G2的患者(P<0.05)。組織分化程度越高，患者NLR水平越高(P<0.05)。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者NLR水平高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者(P<0.05)。浸潤(rùn)程度為T3、T4的患者NLR水平高于浸潤(rùn)程度為T1、T2的患者(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 膀胱尿路上皮癌患者臨床病理特征與NLR水平的關(guān)系

2.2確定NLR臨界值 根據(jù)患者外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)來(lái)計(jì)數(shù)NLR，并繪制ROC曲線，確定NLR臨界值。制作ROC曲線圖并計(jì)數(shù)曲線下面積，見(jiàn)圖1，選取約登指數(shù)最大的NLR值為臨界值。結(jié)果顯示，本研究以NLR=3.1為臨界值，曲線下面積為0.839。將NLR>3.1的38例設(shè)為NLR高水平組，NLR≤3.1的53例設(shè)為NLR低水平組。

2.3NLR取值影響因素的Logistic回歸分析結(jié)果 以NLR分組(NLR高水平組和NLR低水平組)為因變量，以腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、病理分級(jí)、是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤浸潤(rùn)程度、組織分化程度為自變量進(jìn)行多因素二分類Logistic回歸分析。結(jié)果可見(jiàn)，是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤浸潤(rùn)程度及組織分化程度是影響NLR取值的獨(dú)立影響因素。發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的膀胱尿路上皮癌患者，其NLR為高水平的概率高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者(P<0.05)；腫瘤浸潤(rùn)度為T1、T2的患者，其NLR為高水平的概率低于浸潤(rùn)度為T3、T4的患者(P<0.05)；與高分化程度的膀胱尿路上皮癌患者相比，中、低分化程度的患者發(fā)生NLR高水平的概率較低(P<0.05)。而本次研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤大小、腫瘤數(shù)目和病理分級(jí)等病理特征對(duì)NLR的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

圖1 膀胱尿路上皮癌患者外周血NLR的ROC曲線

表2 NLR取值影響因素的Logistic回歸分析結(jié)果

3 討 論

炎性反應(yīng)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)， 多種炎癥因子共同參與了惡性腫瘤細(xì)胞發(fā)生、發(fā)展過(guò)程[1，4]。中性粒細(xì)胞在非特異性細(xì)胞免疫系統(tǒng)中起著十分重要的作用，它處于機(jī)體抵御炎性反應(yīng)的第一線，當(dāng)發(fā)生炎性反應(yīng)時(shí)，它們被趨化性物質(zhì)吸引到炎癥部位產(chǎn)生免疫應(yīng)答。淋巴細(xì)胞是機(jī)體重要免疫細(xì)胞，能夠監(jiān)測(cè)腫瘤的免疫作用， 淋巴細(xì)胞減少提示機(jī)體免疫力降低。因此，NLR增大說(shuō)明機(jī)體炎性反應(yīng)增加而對(duì)腫瘤的抑制能力相對(duì)下降，進(jìn)而介導(dǎo)腫瘤的發(fā)展過(guò)程[1]。

本次研究發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者NLR值為高水平(NLR>3.1)的概率高于未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者,這與其他研究結(jié)果基本一致[5-8]，目前NLR已被證明與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有一定相關(guān)性，在高NLR 組患者中，淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率也更高[9]。中性粒細(xì)胞持續(xù)活化分泌的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子可促進(jìn)腫瘤血管生成和腫瘤的轉(zhuǎn)移，而淋巴細(xì)胞可抑制腫瘤的浸潤(rùn)及淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。因此，NLR 的升高提示中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)相對(duì)增多和淋巴細(xì)胞的相對(duì)降低，導(dǎo)致淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的增強(qiáng)和抑制腫瘤能力減弱，從而促進(jìn)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移[10-11]。

本次研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)度低(T1、T2)的患者發(fā)生NLR低水平(NLR≤3.1)的概率明顯高于浸潤(rùn)度高(T3、T4)的腫瘤患者，提示腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)度與NLR水平可能存在正相關(guān)關(guān)系。有研究表明，適宜的微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、分化的必要條件[12]，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞是構(gòu)成腫瘤微環(huán)境的主要細(xì)胞之一，中性粒細(xì)胞能夠釋放促腫瘤因子，該因子通過(guò)對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)及調(diào)亡信號(hào)進(jìn)行調(diào)節(jié)從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)[13]，而淋巴細(xì)胞通過(guò)參與構(gòu)建免疫屏障，發(fā)揮機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫功能，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)或殺傷惡性腫瘤細(xì)胞，因此，是機(jī)體免疫力的重要指標(biāo)，淋巴細(xì)胞下降反映機(jī)體抗腫瘤免疫能力下降。NLR 升高是中性粒細(xì)胞升高和淋巴細(xì)胞下降共同作用下的結(jié)果，NLR升高表明腫瘤組織浸潤(rùn)能力相對(duì)于免疫功能更強(qiáng)，一定程度上促進(jìn)了腫瘤組織的生長(zhǎng)與浸潤(rùn)能力。

本次研究結(jié)果表明，腫瘤為中、低分化程度的患者,其NLR為低水平(NLR≤3.1)的概率更大，提示分化程度高的膀胱尿路上皮癌患者NLR值較高，這與其他研究結(jié)果相一致[14-17]。有文獻(xiàn)表明中性粒細(xì)胞相對(duì)于淋巴細(xì)胞水平越高，其抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子信號(hào)通路的能力越強(qiáng)，腫瘤發(fā)展越快[18]。此外，中性粒細(xì)胞還可以分泌各種炎性因子和細(xì)胞因子引起各種氧化損傷，改變微環(huán)境和血管通透性，從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)與分化能力。

多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)程度與分化程度是影響膀胱尿路上皮癌患者NLR取值的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為臨床上預(yù)測(cè)膀胱上皮癌發(fā)生、發(fā)展過(guò)程及治療效果的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)，具有重要的臨床意義。但由于本次研究受到樣本量和研究時(shí)間的限制，具有一定的局限性，期待多中心、大樣本以及分子生物學(xué)研究深入探討病理特征與NLR的關(guān)系，為NLR在膀胱尿路上皮癌臨床診斷、治療、干預(yù)效果評(píng)價(jià)方面提供更充分的理論依據(jù)。

4 結(jié) 論

NLR與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況、浸潤(rùn)程度和組織分化程度間有顯著相關(guān)性，以NLR作為膀胱尿路上皮癌發(fā)生、發(fā)展的預(yù)測(cè)指標(biāo)具有一定的臨床意義。