圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性骨密度的變化及其相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

何躍輝 陳狄 高謙 施平華 湯麗娜 田紀(jì)文 徐紅偉

北京積水潭醫(yī)院，北京 100096

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨強(qiáng)度降低為特征的全身性骨骼疾病，增加了低能量創(chuàng)傷下骨折的風(fēng)險(xiǎn)[1]。隨著人類壽命的延長(zhǎng)，會(huì)伴隨著骨質(zhì)疏松癥相關(guān)發(fā)病率的提升。亞洲人的骨量低于白種人和非洲裔美國(guó)人，亞洲人骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率明顯高于西方人群[2-3]。早期開始的鈣缺乏可能導(dǎo)致峰值骨量降低，從而導(dǎo)致在較早的年齡患有骨質(zhì)疏松癥。由于臨床維生素D缺乏引起的鈣吸收不良可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，缺少戶外活動(dòng)會(huì)進(jìn)一步增加維生素D的缺乏[4]。同時(shí)，由于懷孕、分娩和更年期導(dǎo)致的骨量損耗，女性更容易出現(xiàn)骨量較低[5]。骨質(zhì)疏松癥早期是一種可以預(yù)防和治療的疾病。不幸的是，很多患者直到發(fā)生骨折時(shí)才被診斷出來患有骨質(zhì)疏松。因此，擴(kuò)大篩查這種疾病的范圍是合乎邏輯的。大量的研究已經(jīng)將注意力集中在對(duì)于絕經(jīng)后女性的篩查上，目前，還沒有研究建議關(guān)注骨折風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)低的圍絕經(jīng)期婦女的骨密度(bone mineral density，BMD)[6]。本研究旨在對(duì)40歲以上圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女低骨密度及其相關(guān)高危因素進(jìn)行研究分析。

1 材料與方法

1.1 資料來源和研究方法

納入標(biāo)準(zhǔn)：2017年7月至2018年3月在北京積水潭醫(yī)院門診進(jìn)行體檢的40歲以上女性患者均參與了研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：處于妊娠、哺乳期，已被確診為骨質(zhì)疏松癥或骨量減少的患者，不愿意參加此項(xiàng)研究的患者及非本地患者。在患者知情同意后，詳細(xì)記錄患者的年齡、產(chǎn)科史、過去的骨折史、父母的任何骨折史、糖尿病、高血壓、甲狀腺疾病等慢性疾病史，特別是糖皮質(zhì)激素類藥物史、日常外出作業(yè)情況和運(yùn)動(dòng)情況。還包括吸煙與酒精攝入量相關(guān)的歷史，記錄患者的體重和身高并計(jì)算其體質(zhì)量指數(shù)(bone mass index，BMI)。對(duì)患者的血液生化進(jìn)行檢測(cè)，包括肝臟和腎臟功能檢測(cè)、血清鈣和空腹及餐后血糖值。同時(shí)進(jìn)行內(nèi)分泌評(píng)估，包括促甲狀腺激素、促卵泡激素、甲狀旁腺素、羥基維生素D3、糖基化血紅蛋白、血清卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)和25羥基維生素D3水平。TSH的參考范圍為0.5～5.0 IU/mL，如果低于30 mIU/mL，則認(rèn)為患者缺乏維生素D。血清甲狀旁腺素的正常值為10～65 ng/ mL。所有患者使用美國(guó)LUNAR公司生產(chǎn)的雙能 X 線吸收骨密度儀進(jìn)行檢測(cè)，根據(jù)WHO提出的BMI標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類[7]。對(duì)于僅進(jìn)行家務(wù)活動(dòng)的受試者來說，日常體力活動(dòng)的量值歸為中等。除家務(wù)外，進(jìn)行步行、慢跑、太極拳、廣場(chǎng)舞等鍛煉，每周至少5 d，每天至少30 min，這些人群活動(dòng)的量值歸為重度。那些雖走動(dòng)但聲稱不進(jìn)行重要日常身體活動(dòng)的應(yīng)答者被歸類為久坐。陽(yáng)光照射時(shí)間分為每天不到1 h和每天超過1 h。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)表示為平均值(SD)和頻率(%)。將卡方檢驗(yàn)用于分類變量以及行Student’st檢驗(yàn)對(duì)連續(xù)變量進(jìn)行檢驗(yàn)。使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究共納入100例女性患者，年齡(46.65±6.23)歲，體重(63.234±8.97)kg，身高(156.23±6.65)cm，股骨頸BMD為(0.843±0.19)g/cm2，BMI為(26.23±3.54)kg/m2，血紅蛋白為(12.12±3.22)gm/dL，血清鈣為(8.65±0.65)mg/dL；TSH為(3.23±1.54)mIU/L，PTH為(43.45±38.45)ng/mL，F(xiàn)SH為(43.23±25.56)mIU/mL，維生素D水平為(26.67±14.32)ng/mL。研究中骨量減少的患病率為38%，骨質(zhì)疏松癥的患病率為4%，低骨密度的總體患病率為42%。很明顯，低骨密度人群的比例較高，見表1。其中44%的患者是絕經(jīng)后的狀態(tài)。圍絕經(jīng)期患者有50%出現(xiàn)骨量減少，絕經(jīng)后患者有50%出現(xiàn)骨量減少。絕經(jīng)后患者中有7.84%患有骨質(zhì)疏松癥。筆者的研究中有56.67%的女性存在血清維生素D3攝入水平不足，其中超過一半人群患有骨量減少，10%的人群患有骨質(zhì)疏松癥。研究中有16%的人群伴有甲狀腺或甲狀旁腺素?cái)?shù)值異常。具體的BMD分布如表1所示。研究中有22%的人患有慢性疾病，如糖尿病、高血壓、肝腎功能異常、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)(見表1)。與BMD有關(guān)的生活方式因素包括日常體力勞動(dòng)和陽(yáng)光照射。從事重體力勞動(dòng)的女性低骨密度比例較低，高于中等體力勞動(dòng)及久坐女性的骨密度；隨著日照時(shí)間從每天1 h以下增加到每天1 h以上，較低骨量人數(shù)的比例呈下降趨勢(shì)(見表2)。為了進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，根據(jù)其BMD結(jié)果分為A組(正常骨密度)和B組(骨密度降低)。對(duì)兩組的數(shù)據(jù)進(jìn)行t檢驗(yàn)以研究連續(xù)變量對(duì)BMD的影響。與B組相比，A組中的BMI和血清維生素D濃度更高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)于年齡、身高、血清鈣、PTH、FSH和TSH水平，兩組之間比較差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。在卡方檢驗(yàn)分析變量時(shí)發(fā)現(xiàn)，日常工作狀態(tài)和日照時(shí)間在本次研究中被認(rèn)為與BMD顯著相關(guān)(P<0.05)，重體力活工作和長(zhǎng)時(shí)間日照患者(每天>1 h)傾向于低BMD(見表4)。多因素Logistic回歸分析顯示BMI較高，日常體力工作輕，每天日照時(shí)間不足，血清維生素D濃度低是低BMD的顯著預(yù)測(cè)因素(P<0.05)，見表5。

表1患者年齡、內(nèi)分泌因素和慢性疾病與骨密度之間的關(guān)系

Table1The relationship between patients’ age, endocrine factors and chronic diseases and bone mineral density

項(xiàng)目總體骨量減少/(n/%)骨質(zhì)疏松癥/(n/%)正常/(n/%)年齡/歲 <50 >50 內(nèi)分泌參數(shù) FSH/(mIU/mL) <30 >30 維生素D缺乏癥 甲狀旁腺功能異常 甲狀腺功能減退 甲狀腺功能亢進(jìn)慢性疾病 糖尿病 高血壓 痛風(fēng) 肝功能異常 腎功能異常 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物/生活習(xí)慣 類固醇激素治療吸煙酒精74 26 50 5060 8 4 4 64 24 2 4 1 1 427/36.4911/42.3021/42.0018/36.0030/50.003/37.501/25.002/50.003/50.002/50.001/50.001/25.001/50.001/25.001/100.000/0.002/50.002/2.702/7.690/0.005/10.004/6.674/50.003/75.001/25.002/33.330/0.000/0.001/25.000/0.00 1/25.000/0.000/0.00 1/50.0045/60.8113/50.0029/58.0028/56.0026/43.331/12.500/0.001/25.001/16.672/50.001/50.002/55.001/50.002/50.000/0.000/0.000/0.00

表2 生活方式因素與骨密度的相關(guān)情況 Table 2 Lifestyle-related factors related to bone density

3 討論

本研究報(bào)道了40歲以上女性低骨密度的狀態(tài)，通過研究發(fā)現(xiàn)骨量減少和骨質(zhì)疏松癥的患病率分別為38%和4%，總的患病率為42%，這與亞洲國(guó)家印度的研究相似[8]。來自南美的兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)低骨密度的患病率分別為33%和28.8%[5, 9]。伊朗報(bào)告低骨密度的患病率為42%[5]。非洲裔美國(guó)人中低骨密度的患病率為33%[10]。這些研究和本研究均表明，低骨密度在40歲以上女性中是比較廣泛存在的現(xiàn)象。與西方國(guó)家相比，我國(guó)的骨質(zhì)疏松癥患病率不僅高，且骨質(zhì)退變程度更為顯著，往往出現(xiàn)在相對(duì)較低的年齡。

表3年齡、BMI、生化指標(biāo)和內(nèi)分泌指標(biāo)與骨密度的關(guān)系

Table3Relationship between age, BMI, biochemical and endocrine indicators and bone mineral density

項(xiàng)目骨密度正常骨密度降低P值年齡BMI維生素D鈣PTH FSH TSH46.34±5.5427.14±3.2329.66±14.488.32±0.7641.21±19.9841.22±33.213.06±1.3046.87±6.2225.65±3.6724.42±13.228.34±0.8743.23±24.5447.22±36.233.12±1.900.6750.0140.0160.5430.1240.2210.432

表4生活方式、內(nèi)分泌指標(biāo)和歷史因素與骨密度之間的關(guān)系

Table4The links between lifestyle, endocrine and historical factors and bone mineral density

影響因素骨密度正常/(n/%)骨密度降低/(n/%)P值父母有無骨折史 是 否體力活 久坐不動(dòng) 中等 嚴(yán)重每日接受太陽(yáng)照射時(shí)間 >1 h <1 h絕經(jīng)情況 圍絕經(jīng)期 絕經(jīng)后慢性病史 有 無10/16.6750/83.333/5.0019/31.6638/63.3445/75.0015/25.0036/60.0024/40.0012/20.0048/80.004/10.0036/90.002/5.0030/75.008/20.0036/90.004/10.0020/50.0020/50.008/20.0032/80.000.3470.0020.0030.6730.879

表5 多因素Logistic回歸分析結(jié)果 Table 5 Multivariate logistic regression analysis results

骨量減少和骨質(zhì)疏松癥的患病率隨著年齡的增加而不斷增加。然而，本研究中未發(fā)現(xiàn)年齡與低骨密度的相關(guān)性。而國(guó)外的學(xué)者[4, 11]報(bào)道了年齡與低骨密度呈負(fù)相關(guān)。氧化應(yīng)激是與衰老相關(guān)的退行性疾病(包括骨質(zhì)疏松癥)發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)常見因素，導(dǎo)致骨形成減少和隨著年齡的增長(zhǎng)而骨吸收增加[6]。在本研究中，BMI指數(shù)與骨密度呈正相關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這和全球不同地區(qū)的眾多其他研究結(jié)果相似。韓國(guó)的研究也強(qiáng)調(diào)了BMI與BMD之間的相關(guān)性[12]。最近許多文章報(bào)道低BMI是低BMD介導(dǎo)的骨折的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。在病態(tài)肥胖女性中，BMI的保護(hù)作用喪失。由于樣本量較小，本研究并沒有觀察到這些問題。

更年期以后的絕經(jīng)狀態(tài)明顯與骨密度惡化有關(guān)[14]。在本研究中，盡管在圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后兩組中，相似比例的女性都經(jīng)歷了骨量減少，但是所有4例骨質(zhì)疏松癥都是出現(xiàn)在絕經(jīng)后。然而，在本研究統(tǒng)計(jì)學(xué)分析中，絕經(jīng)狀態(tài)與骨骼健康狀況不佳之間的關(guān)聯(lián)并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這意味著骨質(zhì)健康的下降始于圍絕經(jīng)期的早期階段，針對(duì)處于篩查階段中的女性進(jìn)行篩查將有助于更好地提取尚處于潛在可治療狀態(tài)的病例。然而，本研究的樣本量很小，關(guān)于這個(gè)問題未發(fā)現(xiàn)有明確聯(lián)系。有學(xué)者研究了3 302名女性，發(fā)現(xiàn)在圍絕經(jīng)期晚期BMD丟失速度明顯加快，并且在絕經(jīng)后幾年中繼續(xù)以相似的速度增加[15]。

本研究中有60%的女性被發(fā)現(xiàn)不足，在骨質(zhì)疏松癥和骨量減少的患者中這種比例更高。在多因素回歸分析中[R=1.076；95%置信區(qū)間為(0.856，0.978)]，維生素D攝入水平被認(rèn)為是骨量減少和骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在跨越18個(gè)國(guó)家的研究中，維生素D缺乏癥的發(fā)病率被確定為64%[16]。本研究中有8例患有甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，其中4例檢測(cè)出骨量減少，3例為骨質(zhì)疏松癥，其中87.5%患有低骨密度。許多研究者報(bào)道了甲狀旁腺功能亢進(jìn)與低BMD的密切關(guān)聯(lián)[17]。本研究的病例中有4%的患者患有甲狀腺異常，100%的患者患有甲狀腺功能減退癥，75%的患者患有甲狀腺功能亢進(jìn)癥。對(duì)于甲狀腺功能亢進(jìn)癥的患者來說，骨重建的周期縮短至約100 d，導(dǎo)致每個(gè)周期骨損失率為9.6%。低BMD的后果是通過高鈣血癥和高鈣尿癥介導(dǎo)的負(fù)鈣平衡。甲狀腺狀態(tài)和骨礦化之間的模糊關(guān)系仍然是一個(gè)正在持續(xù)研究的問題[18]。本研究認(rèn)為太陽(yáng)照射不足和久坐不動(dòng)的生活方式會(huì)導(dǎo)致低BMD，其他研究也有類似的發(fā)現(xiàn)[19]。

本研究也有自身的局限性，如選擇在醫(yī)院接受體檢的人群作為研究對(duì)象。如果從更廣泛的人群中抽取樣本可能會(huì)更具代表性，但由于部分條件的限制無法實(shí)現(xiàn)。還應(yīng)該研究影響B(tài)MD的許多其他因素，如胎次、絕經(jīng)以后的時(shí)間、鈣和維生素D的補(bǔ)充。

總的來說，低骨密度不僅出現(xiàn)在絕經(jīng)后女性中，這種狀況在40歲以上的女性中普遍存在。久坐不動(dòng)的生活方式、日光照射不足和維生素D攝入缺乏與這種疾病密切相關(guān)。在沒有任何高風(fēng)險(xiǎn)因素的情況下對(duì)40歲以上的女性進(jìn)行篩查，盡早進(jìn)行預(yù)防與治療。