探討糖尿病患者的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的變化與骨質(zhì)疏松的關(guān)系

黃燕 杜夢(mèng)夢(mèng) 張智海

1.北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院檢驗(yàn)科，北京 1022062.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)航空總醫(yī)院脊柱外科，北京 100012

糖尿病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，據(jù)國(guó)際糖尿病組織發(fā)布的報(bào)告顯示，2017年全球糖尿病發(fā)病率約為8.8%，目前中國(guó)約有1.14億糖尿病人群。近年國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期高血糖不僅可導(dǎo)致全身多系統(tǒng)血管損害，也會(huì)對(duì)骨代謝產(chǎn)生影響，主要表現(xiàn)為骨折風(fēng)險(xiǎn)的增加，I型和II型糖尿病患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)與同齡非糖尿病人群相比分別增高6.94倍和1.38倍[1-2]。骨密度作為骨質(zhì)疏松的重要診斷指標(biāo)廣泛用于臨床評(píng)估骨胳的礦物密度，進(jìn)而預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)，但多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，II型糖尿病患者與對(duì)照組相比，骨密度的改變并不明顯，僅在脛骨皮質(zhì)區(qū)略有降低[3]，在髖骨和椎骨部位反而出現(xiàn)增高的情況[1，4]。這些研究提示，患者的骨礦物質(zhì)的減少并不明顯，而骨基質(zhì)的強(qiáng)度和生物力學(xué)質(zhì)量的改變可能是造成骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的重要原因[5]。骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物反映骨形成和骨吸收的平衡變化，因此對(duì)糖尿病患者的骨代謝紊亂的監(jiān)測(cè)更為敏感。本研究通過(guò)檢測(cè)患者和對(duì)照人群的相關(guān)指標(biāo)，探討不同血糖控制水平糖尿病患者的骨轉(zhuǎn)換情況與骨質(zhì)疏松的關(guān)系，以期有助于控制患者骨折風(fēng)險(xiǎn)。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

選取北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院2017年1月至2018年9月于內(nèi)分泌科就診的患者494例，按中國(guó)糖尿病防治指南(2004)標(biāo)準(zhǔn)診斷為糖尿病，患者平均年齡59.3歲(40～70歲)，其中男性304人，女性190人。將患者按糖化血紅蛋白測(cè)定結(jié)果分為3組，A組：控制達(dá)標(biāo)組(125人)，入組標(biāo)準(zhǔn)參照按2018年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)建議的控制標(biāo)準(zhǔn)HbA1c<7.0%，其中男70人，女55人；B組：控制不良組(181人)，入組標(biāo)準(zhǔn)7.0%≤HbA1c<9.0%，其中男117人，女64人。C組：高風(fēng)險(xiǎn)組(188人)，入組標(biāo)準(zhǔn)HbA1c≥9.0%，其中男117人，女71人。D組(45人)：對(duì)照組，選取同期的非糖尿病體檢人群：平均年齡57.2歲(40～72歲)，其中男25人，女20人。所有研究對(duì)象無(wú)其他影響骨代謝的合并疾患，檢測(cè)時(shí)未服用骨代謝相關(guān)藥物和激素類藥物，無(wú)肝、腎、心臟功能的明顯異常。

1.2 方法

所有研究對(duì)象同時(shí)采集空腹靜脈血檢測(cè)糖化血紅蛋白和骨代謝標(biāo)志物。4項(xiàng)骨代謝標(biāo)志物包括25羥維生素D(25-hydroxyvitamin D，25-VD)、I型膠原氨基延長(zhǎng)肽(type I collagen amino-lengthening peptide，P1NP)、β膠原降解產(chǎn)物(β-crosslaps，β-Cross)、骨鈣素(osteocalcin，OC)。

糖化血紅蛋白測(cè)定系統(tǒng)為日本東曹TORH-G8全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀和配套試劑，測(cè)定方法為離子交換層析法。4項(xiàng)骨代謝標(biāo)志物測(cè)定系統(tǒng)為羅氏Cobas E411全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀和配套試劑，測(cè)定方法為電化學(xué)發(fā)光法。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以Skewness和Kurtosis進(jìn)行正態(tài)分布判斷，多組間差異分析采用非參數(shù)檢驗(yàn)中的Kruskal-WallisH和Mann-Whitney檢驗(yàn)，P<0.05表示組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)。

2 結(jié)果

2.1 不同HbA1c組的基本信息分析

不同HbA1c組間的年齡和性別分布無(wú)顯著差異，4項(xiàng)骨標(biāo)志物數(shù)據(jù)為非正態(tài)分布，詳見(jiàn)表1。

表1 不同HbA1c分組4項(xiàng)骨標(biāo)志物數(shù)據(jù)結(jié)果Table 1 The results of four bone markers in different HbA1c groups

2.2 組間比較結(jié)果

3個(gè)糖尿病組分別與對(duì)照組做兩兩比較發(fā)現(xiàn)，A、B、C各組的VD、P1NP、β-Cross和OC均明顯降低(P<0.05)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。糖尿病組之間兩兩比較發(fā)現(xiàn)，B、C兩組糖尿病組與A組比較，OC均明顯降低(P<0.05)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；B組和C組之間比較，各項(xiàng)指標(biāo)之間無(wú)明顯差異(P>0.05)。

2.3 糖化血紅蛋白與4項(xiàng)骨標(biāo)志物之間的相關(guān)性結(jié)果

HbA1c與4項(xiàng)骨標(biāo)志物分別存在相關(guān)關(guān)系(P<0.05)，r值分別為-0.11、-0.10、-0.10、-0.19，呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

國(guó)內(nèi)王玉楠等[6]的研究表明2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率為69.6%, 骨代謝生化標(biāo)志物雖不能作為骨質(zhì)疏松診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但可有助于了解骨組織新陳代謝的情況，用于評(píng)價(jià)骨代謝狀態(tài)、骨質(zhì)疏松的診斷分型、預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)等[7]。近年來(lái)骨代謝標(biāo)志物從傳統(tǒng)的鈣、磷、堿性磷酸酶和抗酒石酸酸性磷酸酶等擴(kuò)展到骨鈣素、I型前膠原末端肽、β膠原降解產(chǎn)物等。Starup-Linde等[8]分析22篇相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者骨鈣素中分子片段水平與β-膠原降解產(chǎn)物水平與非糖尿病患者有顯著差異，而其他傳統(tǒng)的骨代謝標(biāo)志物如血鈣、磷、甲狀旁腺素和骨堿性磷酸酶等并沒(méi)有表現(xiàn)出顯著差異，而可能與個(gè)體異質(zhì)性相關(guān)。本研究中，骨鈣素、I型前膠原末端肽和β膠原降解產(chǎn)物水平糖尿病患者均降低，與非糖尿病人群有顯著差異，結(jié)論與之相符，糖尿病患者骨形成和骨吸收的標(biāo)志物均降低，提示糖尿病是低骨轉(zhuǎn)換的狀態(tài)，這可能會(huì)導(dǎo)致骨骼更脆弱。

糖代謝和骨代謝關(guān)系密切，對(duì)其分子機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，晚期糖基化終產(chǎn)物、胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ、葡萄糖依賴性胰島素調(diào)節(jié)肽、胰高血糖素樣肽1和2、骨鈣素和硬骨素等多種物質(zhì)為共有的調(diào)控因子[9]。其中晚期糖基化終產(chǎn)物隨高血糖不斷累積，影響膠原和活性氧的合成，進(jìn)而誘導(dǎo)骨結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，最終可能導(dǎo)致骨強(qiáng)度受損[10]。因此，血糖的控制情況與骨代謝標(biāo)志物的變化可能存在相關(guān)關(guān)系，在本研究中，將糖化血紅蛋白作為血糖控制情況的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)其與25羥維生素D、I型膠原氨基延長(zhǎng)肽、β膠原降解產(chǎn)物和骨鈣素均存在負(fù)相關(guān)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果與其他對(duì)于II型糖尿病的研究結(jié)果一致[11-12]，表明血糖控制水平越差可能造成骨質(zhì)的變化就越明顯，因此，糖尿病患者嚴(yán)格控制血糖對(duì)減緩骨代謝的紊亂有重要的意義。

骨代謝對(duì)糖代謝具有一定的調(diào)節(jié)作用，目前認(rèn)為其調(diào)節(jié)機(jī)制可能與維生素D和骨鈣素有關(guān)。維生素D調(diào)節(jié)血清鈣的水平，其受體的表達(dá)調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的分化，作為重要的骨代謝調(diào)節(jié)因素，維生素還可能影響糖尿病的發(fā)展和控制。有研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充25(OH)D3可改善II型糖尿病患者的葡萄糖控制[11]，加拿大一項(xiàng)對(duì)6 565非糖尿病人群補(bǔ)充維生素D的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，糖化血紅蛋白>5.8%人群的占比從29.5%降至17.4%[13]。本研究中，糖尿病患者維生素D水平明顯偏低，且與糖化血蛋白存在負(fù)相關(guān)關(guān)系，因此糖尿病患者補(bǔ)充維生素D不僅有助于改善骨代謝本身，對(duì)糖尿病的血糖控制可能有促進(jìn)作用，而在非糖尿病人群中加強(qiáng)維生素D管理可能有助于減輕與糖尿病相關(guān)的未來(lái)公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，雖然骨形成標(biāo)志物OC、P1NP和骨吸收標(biāo)志物β-Cross在糖尿病患者中均明顯降低，但在不同的控制水平的患者中，只有OC在控制良好與控制不佳、高風(fēng)險(xiǎn)組的比較中存在統(tǒng)計(jì)意義的差異，提示OC在骨轉(zhuǎn)換過(guò)程中可能是一個(gè)更為敏感的指標(biāo)，而且對(duì)于血糖控制差的患者，在其骨轉(zhuǎn)換降低的情況下，骨形成降低的程度更為明顯。這可能與OC在能量代謝中具有一定的調(diào)節(jié)作用有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)成骨細(xì)胞分泌的骨鈣素對(duì)維持血糖穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，給ESP基因小鼠補(bǔ)充骨鈣素后，葡萄糖不耐受的情況得到改善并恢復(fù)到正常的血糖和胰島素水平[14]。因此，本研究認(rèn)為骨鈣素能更早的反映糖尿病患者的骨代謝變化情況，在骨轉(zhuǎn)換的指標(biāo)中可能更值得關(guān)注。