癌癥仍然是人類的大敵

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目前，癌癥仍然是人類的大敵。世界衛(wèi)生組織下屬的國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）和中國國家癌癥中心每年一度的癌癥報告闡明了這一點，但是也透露出人類征服癌癥方面的種種進(jìn)步和突破。

全球的癌癥情況

癌癥的統(tǒng)計和分析必須以前幾年各國癌癥發(fā)病情況為基準(zhǔn)，無論是國際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的《全球癌癥報告》還是中國的癌癥報告都是基于3、4年前的確切數(shù)據(jù)和信息，盡管這有一定的滯后性，但反映的是確實、可靠的信息。

國際癌癥研究機(jī)構(gòu)于2018年9月12日發(fā)表了2018年《全球癌癥報告》，這份報告對全球185個國家和地區(qū)2015年36種癌癥的發(fā)病率、死亡率等相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行了匯總和分析，同時根據(jù)2015年的全球癌癥情況，預(yù)測了2018年全球癌癥的一些發(fā)展情況。

《全球癌癥報告》表明，癌癥仍然是人類不能承受之重，全球癌癥負(fù)擔(dān)進(jìn)一步加重。目前，肺癌、女性乳腺癌、結(jié)直腸癌已成為全球發(fā)病率最高的三種癌癥，死亡率分別位列第一、第五和第二。

但是，全球的癌癥發(fā)病情況有著明顯的兩性差異。在全球范圍，肺癌是男性最常罹患的癌癥，同時也是男性因癌癥死亡的首要原因。男性肺癌的發(fā)病率為14.5%（男性肺癌占癌癥總病例的14.5%），死亡率為22%（男性肺癌死亡約占所有癌癥死亡的22%），在這兩方面都占最高。位于男性第二和第三高發(fā)病率的癌癥是前列腺癌，發(fā)病率為13.5%；結(jié)直腸癌，發(fā)病率為10.9%。但是，男性的癌癥死亡率位于第二和第三高位的分別是肝癌，死亡率為10.2%；胃癌，死亡率為9.5%。

乳腺癌發(fā)病率在女性中占第一位，為24.2%（占女性癌癥總病例的24.2%），同時乳腺癌的死亡率也是最高的，為15%（約占女性所有癌癥死亡的15%）。女性癌癥發(fā)病率第二至第四位的是結(jié)直腸癌（9.5%）、肺癌（8.4%）和宮頸癌（6.6%），但女性癌癥死亡率最高的是肺癌，為13.8%；其次是結(jié)直腸癌（9.5%）和宮頸癌（7.5%）。

另外，全球整體癌癥發(fā)病率是男性高于女性（218.6/10萬：182.6/10萬）。同樣，男性的癌癥死亡率也要高于女性（122.7/10萬：83.1/10萬）。而且，從全球范圍來看，在75歲之前，人們發(fā)生癌癥的累積風(fēng)險為21.4%，死于癌癥的風(fēng)險為17.7%。5名男性中有1人和6名女性中有1人會在一生中患癌癥，8名男性中有1人和11名女性中有1人會因癌癥而死亡。

2018年《全球癌癥報告》也預(yù)測，2018年全球會新增1810萬例癌癥病例，死亡人數(shù)達(dá)960萬，平均每分鐘有18人因癌癥死亡。2018年《全球癌癥報告》也指出，全球癌癥發(fā)病率和死亡率持續(xù)升高的重要原因與過去差不多，主要是人口增長、老齡化和生活方式的改變，癌癥病因由“貧窮和感染”向“生活方式”轉(zhuǎn)變。

對男性而言，無論是發(fā)達(dá)國家還是發(fā)展中國家，主要是因為抽煙和酗酒造成的肺癌和肝癌等癌癥；對女性來說，無論是發(fā)達(dá)國家還是發(fā)展中國家，都是乳腺癌發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他癌癥。但是，發(fā)達(dá)國家女性的乳腺癌與一系列因素的相關(guān)性越來越高，包括：月經(jīng)初潮提前、絕經(jīng)推遲、不育、晚育、少育、口服避孕用藥、激素補(bǔ)充療法、飲酒、肥胖等。在發(fā)展中國家，女性乳腺癌的主要誘因則是晚育、少育、肥胖、運(yùn)動少。另外，乳腺癌篩查和關(guān)注的增加也讓更多乳腺癌病例得到確認(rèn)。

因此，全球癌癥防治任重道遠(yuǎn)。

中國的癌癥狀況

2018年2月，中國國家癌癥中心發(fā)布了一年一度的最新《全國癌癥報告》，這個報告是根據(jù)全國腫瘤登記中心收集的2014年全國腫瘤發(fā)病情況編寫的，包括全國31個省、自治區(qū)、直轄市的449個腫瘤登記處提交的2014年腫瘤登記資料，其中縣級以上城市160個，縣及縣級市289個。

在全球的癌癥發(fā)病率中，中國每10萬人的發(fā)病率在全球排在50名之后，排在前10位的分別是丹麥、愛爾蘭、澳大利亞、法國、新西蘭、美國、比利時、挪威、加拿大、捷克。但是，由于中國人口基數(shù)大，患癌人數(shù)和癌癥發(fā)病率數(shù)值還是令人震驚。2014年全國癌癥估計新發(fā)病例數(shù)380.4萬例（男性211.4萬例、女性169萬例），平均每天超過1萬人被確診為癌癥，每分鐘有7個人被確診為癌癥。

中國人的癌癥發(fā)病率為278.07/10萬（男性為301.67/10萬，女性為253.29/10萬），0～74歲累積發(fā)病率為21.58%。

中國的癌癥死亡率為167.89/ 10萬，0～74歲累積死亡率為12%。但是，從2014年中國新發(fā)380.4萬例癌癥患者、死亡病例達(dá)229.6萬來看，死亡率超過了60%，美國的癌癥死亡率則只有25%，因此，中國癌癥發(fā)病率和死亡率位居全球中等偏上水平（死亡率位居全球第29位）。從癌癥發(fā)病人數(shù)看，中國癌癥患者人數(shù)位居世界第一，從比例看，占據(jù)全球癌癥新發(fā)病人數(shù)的20%以上。

同時，肺癌依舊是中國發(fā)病率、死亡率最高的惡性腫瘤。發(fā)病率其次為胃癌、結(jié)直腸癌和肝癌，死亡率其次為肝癌、胃癌、食管癌。從地區(qū)看，中國的癌癥發(fā)病率從高到低依次為東部、中部、西部。調(diào)整人口結(jié)構(gòu)后地區(qū)間發(fā)病率的差異縮小，但趨勢并未改變。各地區(qū)中男性癌癥發(fā)病率均高于女性。

按癌癥發(fā)病例數(shù)排位，肺癌位居全國發(fā)病首位，每年發(fā)病約78.1萬，其后依次為胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌和乳腺癌。肺癌和乳腺癌分別位居男性和女性癌癥發(fā)病的第一位。各地區(qū)癌癥年齡發(fā)病率、死亡率相似。肺、結(jié)直腸、胃、肝癌在東、中、西部地區(qū)較常見，東、西部地區(qū)女性乳腺癌較常見，中部地區(qū)食管癌較常見。東、中、西部地區(qū)的主要癌癥死因均為肺癌、肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌和食管癌。

免疫療法潛力巨大

癌癥主要由生活方式引起，并且老齡化程度越高，發(fā)病率越高，因為基因突變誘發(fā)的癌癥隨年齡增加而增加。有鑒于此，世界衛(wèi)生組織一直呼吁人們改變生活方式，以預(yù)防癌癥，例如不吸煙、不喝酒以及加強(qiáng)鍛煉。

盡管所有人都知道預(yù)防重于治療的道理，但實際生活中還是治療重于預(yù)防，很多人只是在癌癥發(fā)病后才進(jìn)行治療和預(yù)防，全球的情況也是治療更勝于預(yù)防，因此在治療上有了較多的進(jìn)展。

癌癥治療主要有手術(shù)、放療、化療、免疫療法、靶向治療、替代療法（選擇性療法，如中醫(yī)藥療法）等。其中手術(shù)、放療、化療被視為傳統(tǒng)的常規(guī)療法。不過，現(xiàn)在癌癥的免疫療法有了較多的進(jìn)展。

2018年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予美國的詹姆斯·阿利森和日本的本庶佑，因為他們在“發(fā)現(xiàn)負(fù)免疫調(diào)控治療癌癥”方面做出了貢獻(xiàn)。但是，免疫療法只是針對化療和放療無效以及無法進(jìn)行手術(shù)的晚期癌癥，如黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌有30%左右的療效，并且本庶佑也預(yù)測，免疫療法要對癌癥起到明顯的療效并成為常規(guī)療法可能要到2050年前后。

盡管如此，免疫療法在今天既有較大的突破，也是一種很有潛力的療法，因為其副作用小，并且可以針對晚期癌癥。免疫療法也被稱為“免疫檢查點”治癌法，它是利用人體自然存在的抑制免疫系統(tǒng)的方法?！懊庖邫z查點”如果被激活，就會抑制免疫細(xì)胞功能。癌細(xì)胞為了躲避免疫系統(tǒng)的攻擊，一般都會激活“免疫檢查點”，以抑制免疫系統(tǒng)對其進(jìn)行攻擊。如果能阻止癌細(xì)胞對“免疫檢查點”的激活，就可以讓免疫系統(tǒng)保持正常功能，攻擊和殺滅癌細(xì)胞。

阿利森發(fā)現(xiàn)的CTLA-4和本庶佑發(fā)現(xiàn)的PD-1就是一種“免疫檢查點”療法。但是在這些免疫療法之外，現(xiàn)在有另一種免疫療法更受到關(guān)注，這就是嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（CAR-T）。它的基本原理也是利用病人自身的免疫T細(xì)胞來清除癌細(xì)胞，目前在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上顯示了顯著的療效，被認(rèn)為是很有前途的治癌方式之一。

CAR-T療法的原理是，設(shè)計一個腫瘤相關(guān)抗原嵌合到T細(xì)胞中，嵌合抗原受體（CAR）就成為CAR-T的核心部件，這能讓T細(xì)胞更廣泛地識別癌細(xì)胞并進(jìn)行攻擊。CAR-T療法的過程是，從癌癥病人身上分離免疫T細(xì)胞，再用基因工程技術(shù)給T細(xì)胞加入一個能識別腫瘤細(xì)胞并且同時激活T細(xì)胞的嵌合體（制備CAR-T細(xì)胞），此后進(jìn)行體外培養(yǎng)，大量擴(kuò)增CAR-T細(xì)胞，接著把擴(kuò)增后的CAR-T細(xì)胞回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)進(jìn)行治療。

根據(jù)這個原理，瑞士諾華公司研發(fā)的CAR-T療法藥物Kymriah于2017年8月底獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準(zhǔn)，用于治療25歲以下的復(fù)發(fā)難治型B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病患者。同年10月18日凱特藥業(yè)（現(xiàn)在屬于吉利德）的CAR-T療法藥物Yescarta也獲得FDA的批準(zhǔn)，用于治療對至少兩種治療方案無響應(yīng)或治療后復(fù)發(fā)的特定類型成人大B細(xì)胞淋巴瘤患者。

當(dāng)然，CAR-T免疫療法的療效需要大量的臨床循證醫(yī)學(xué)病例來驗證，而且接受這種療法的患者需要嚴(yán)密監(jiān)控，因為可能會發(fā)生嚴(yán)重副作用，如細(xì)胞因子風(fēng)暴，也稱細(xì)胞因子釋放綜合征，可能導(dǎo)致患者死亡。

化療是常規(guī)，精準(zhǔn)治療是發(fā)展方向

今天的癌癥治療還是以手術(shù)、化療（藥物治療）和放療為主，也稱為常規(guī)療法，其中手術(shù)對早期癌癥最有效，一般的臨床治療還是以藥物化療和放療為主。但是今天的癌癥治療已經(jīng)在向過去的百人一刀（手術(shù)）、千人一燒（放療）和萬人一藥（化療）的治療模式告別。在化療方面，已經(jīng)從靶向治療過渡到精準(zhǔn)治療。

靶向治療是在細(xì)胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌位點的治療，致癌位點可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段，需要設(shè)計相應(yīng)的治療藥物，使藥物進(jìn)入體內(nèi)后特異性地結(jié)合到致癌位點，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡，但不會波及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞。

由于癌癥的發(fā)生主要由基因突變造成，所以，癌癥的化療又發(fā)展為專門針對致癌基因的精確化療。美國國家癌癥研究所（NCI）對60株人類癌細(xì)胞系進(jìn)行測序后，得到了一張針對身體不同部位癌癥特異性基因突變的詳盡列表，指出了很多癌癥的藥物治療（化療）是否有效的原因，因為盡管是同一種癌癥，但用藥和靶向治療與癌癥基因變異或基因分型有關(guān)。

例如，目前僅有一半的女性卵巢癌對順鉑有反應(yīng)，而順鉑治療對另一半女性卵巢癌不管用，雖然同為卵巢癌，但由于基因變異，基因型或基因表型不同，同一種藥物不會對所有卵巢癌患者管用。

正是意識到這一點，現(xiàn)在治療黑色素瘤的藥物已經(jīng)在小眾化。例如，羅氏制藥公司研發(fā)的一種治療黑色素瘤的藥物Zelboraf只是靶向一種特定的基因突變，該突變存在于大約一半的黑色素瘤中，也即這種藥只對一半的黑色素瘤患者有效。輝瑞制藥公司研發(fā)的治療肺癌的藥物Xalkori則是靶向于ALK基因中的一種突變，這種藥僅對約4%的肺癌患者有效，但是效果很好。

美國科學(xué)院院士、人類致癌基因RAS和第一個抑癌基因Rb的發(fā)現(xiàn)者羅伯特·A·溫伯格的團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，乳腺癌可分為至少5種不同的亞型。這些亞型又可以細(xì)分為侵略性較小的“管腔”亞型及侵略性較強(qiáng)的“基底”亞型。侵略性較強(qiáng)的基底型乳腺癌經(jīng)常遷移，在身體的其他遠(yuǎn)端部位播種新的腫瘤。侵略性較小的管腔型乳腺癌的患者預(yù)后較好，而基底型乳腺癌患者預(yù)后較差?；仔腿橄侔┗颊叩?年生存率為76%，但其他乳腺癌患者的5年生存率大約是90%。

原因在于，一個名為ZEB1的轉(zhuǎn)錄因子（基因）可以將基底型癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為高度惡性的癌癥干細(xì)胞（CSCs）。在預(yù)后要好得多的管腔型乳腺癌的細(xì)胞中，該基因似乎處于一種永久的關(guān)閉狀態(tài)。因此，溫伯格提出，除了對有不同基因變異的乳腺癌患者進(jìn)行靶向治療外，還需要考慮如何阻止非癌癥干細(xì)胞不斷地補(bǔ)充和轉(zhuǎn)化為癌癥干細(xì)胞。例如，采用輔助療法抑制這種細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。

英國劍橋大學(xué)癌癥研究中心的路易斯·費穆倫等人對90名二期腸癌患者的腫瘤樣本進(jìn)行基因分析，發(fā)現(xiàn)可以分為三類。此后，他們又對1100例腸癌患者的腫瘤樣本的基因進(jìn)行分析，同樣發(fā)現(xiàn)能劃分為三種不同的腸癌亞型。其中有兩個亞型是已知的，但超過1/4的患者盡管也患類似的腸癌，卻是一種未知的腸癌亞型，此前這種新亞型的腸癌從未被單獨劃分出來過。

患上這種新亞型腸癌患者的病情會比其他兩種更為嚴(yán)重，因為這種新亞型的腸癌不僅更具侵略性，并且對腸癌特效藥物西妥昔單抗（Cetuximab）具有更強(qiáng)的耐受性。

西妥昔單抗治療一些人的腸癌有效，同樣，伊馬替尼治療一些人的慢性骨髓性白血病也有效，但是，這兩種藥并非對所有腸癌和慢性骨髓性白血病都有效。原因在于，如果一個人的RAS基因發(fā)生了突變，則西妥昔單抗在腸癌治療上就無效；如果一個人的T315I基因發(fā)生了突變，則伊馬替尼治療慢性骨髓性白血病就無效。所以，對于大腸癌病人和慢性骨髓性白血病病人就得對其進(jìn)行基因組測序，以決定用什么藥。

同樣，盡管囊性纖維化是一種大腸腫瘤，但是也因為基因的不同而有不同的致病原因?；加蠫551D突變囊性纖維化在患囊性纖維化的患者中只占4%，這是因為患者的G551D基因突變引發(fā)癌癥，需要服用特別針對這一基因突變的囊性纖維化的藥物Kalydeco才有療效，這既是靶向治療，也是精準(zhǔn)治療，還是個性化治療。

2018年10月10日，國家醫(yī)療保障局發(fā)布通知，將17種抗癌藥正式納入國家醫(yī)保報銷目錄，這17個藥品均為臨床必需、療效確切、參保人員需求迫切的腫瘤治療藥品，涉及非小細(xì)胞肺癌、腎癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤、淋巴瘤等多個癌種。實際上，這些藥品包括12種實體腫瘤藥和5種血液腫瘤藥，也都是在臨床上證明對特定基因型有效的靶向和精準(zhǔn)治療的抗癌藥。因此，未來對所有癌癥病人都要進(jìn)行基因測序，才能決定用什么藥物才最有效。

當(dāng)然，對于每個人而言，最好的效果是預(yù)防癌癥，主要是養(yǎng)成良好的生活方式，不抽煙不喝酒，生活有規(guī)律，堅持鍛煉以及保持樂觀的心態(tài)。