單核苷酸多態(tài)性與高度近視發(fā)生發(fā)展的研究進(jìn)展

吳姍姍，郭大東，劉德政，殷玲玲，蔣文君，畢宏生,4

0前言

近視是一種常見的眼部遺傳疾病，多發(fā)于青少年，在亞洲尤其是東部地區(qū)常見，其患病率達(dá)40%～70%[1]。在我國，高中階段學(xué)生近視發(fā)病率高達(dá)80%，其中約20%為高度近視(high myopia，HM)[2-3]。高度近視或病理性近視引起的并發(fā)癥常導(dǎo)致視力損害或致盲。單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)是由單個堿基的改變引起的單個核苷酸變異形成的脫氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid，DNA)序列多態(tài)性。在遺傳學(xué)分析中，SNPs具有高頻、穩(wěn)定和易分析等特點。研究發(fā)現(xiàn)，SNPs與近視的發(fā)生發(fā)展具有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，本文就SNPs與近視發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)系作簡要綜述。

1基因SNPs與近視的相關(guān)性

SNPs是指在基因組水平上單個堿基的轉(zhuǎn)換、顛換或由堿基的插入、缺失引起核苷酸變異導(dǎo)致的DNA序列多態(tài)性，是人類可遺傳的變異中最常見的一種，占所有已知多態(tài)性的80%以上，人群中變異頻率高于1%，這也是區(qū)別于點突變的一個重要因素。目前，已經(jīng)鑒定出20多個近視候選基因組位點，且全基因組關(guān)聯(lián)分析研究已確定了150多種與近視相關(guān)的SNPs，這些SNPs多與高度或超高度近視有關(guān)，但也存在種族、地區(qū)和性別之間的差異。

1.1基因SNPs與高度近視高度近視是全球視力障礙和導(dǎo)致失明的主要原因，占全球總?cè)藬?shù)的0.5%～5.0%。遺傳因素在近視的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，因此尋找與高度近視相關(guān)的遺傳變異可以提高人們對近視發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識。

1.1.1 PAX6基因SNPs與高度近視PAX6基因是高度近視中研究最多的基因之一，主要與眼球的生長和發(fā)育有關(guān)，連鎖研究中顯示，該基因與近視關(guān)系密切。Kunceviciene等[4]對451例健康人和不同程度近視人群進(jìn)行外周血基因分型，發(fā)現(xiàn)在中、高度近視人群中(等效球鏡度≤-3D)，PAX6基因3’UTR(SNP rs662702)TT和CT基因型之間存在顯著差異，且C等位基因增加了高度近視發(fā)生的風(fēng)險。另有Meta分析結(jié)果顯示，PAX6基因SNP rs644242在幾種主要的研究模型中[顯性模型(OR=0.87，95%CI0.76～0.99，P=0.035)、雜合模型(OR=0.85，95%CI0.74～0.97，P=0.019)]與高度近視顯著相關(guān)[5]，但其在近視發(fā)展中的功能作用還需進(jìn)一步研究驗證。日本的一項研究發(fā)現(xiàn)，PAX6 SNP rs644242與高度近視之間具有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，其中A等位基因是高度近視發(fā)展的保護(hù)性等位基因[6]。此外，研究發(fā)現(xiàn)PAX6基因SNP rs12421026單倍型與中國人群高度近視的易感性有關(guān)[7]。另有研究顯示，PAX6 基因SNP rs662702可能位于導(dǎo)致高度近視易感的miR-328結(jié)合位點上[8]，該結(jié)果提示miR-328的減少可為防治近視提供思路。

1.1.2 LUM基因SNPs與高度近視LUM(lumican)是一種硫酸角質(zhì)素蛋白多糖，是鞏膜的主要細(xì)胞外基質(zhì)成分之一。越來越多的研究表明，LUM基因SNPs與高度近視有關(guān)[9]。Wang等[10]研究發(fā)現(xiàn)，LUM基因SNP rs1785350的基因型和等位基因頻率在高度近視患者(等效球鏡≤-6.5D)和正常對照組之間存在顯著差異。單變量分析顯示，位于LUM基因啟動子區(qū)域的SNP(rs3759223，C→T)在近視患者和正常對照受試者之間具有顯著差異[11]。He等[12]通過薈萃分析全面評估了LUM基因SNP rs3759223 和SNP rs3759222與高度近視之間的風(fēng)險關(guān)系，結(jié)果顯示SNP rs3759223與隱性模型的高度近視相關(guān)，但SNP rs3759222與高度近視無關(guān)。進(jìn)一步研究LUM基因中SNP(rs3759223，C→T)與中國人群高度近視風(fēng)險之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，SNP rs3759223在純合子和隱性遺傳下與高度近視顯著相關(guān)，T等位基因攜帶者高度近視發(fā)生風(fēng)險較C等位基因攜帶者高，且C等位基因攜帶者可能會降低高度近視發(fā)生風(fēng)險[13]。上述研究結(jié)果表明，LUM基因可能影響中國人群高度近視的個體易感性。

1.1.3 IGF基因SNPs與高度近視源自人類近視遺傳定位研究(MYP3基因座)、人類血糖控制觀察以及實驗性近視誘導(dǎo)動物模型分析的證據(jù)表明，胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)在控制眼部生長發(fā)育中發(fā)揮作用。Guo等[14]對IGF-1的基因多態(tài)性進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，SNP rs6214與高度近視呈正相關(guān)。對IGF-1基因的7個標(biāo)記SNPs經(jīng)Bonferroni校正后分析發(fā)現(xiàn)，rs12423791在正常對照組和高度近視組間有顯著性差異[15]，提示IGF-1基因的多態(tài)性可能與中國人群高度近視有關(guān)。Mak等16]對IGF-1基因的其它SNPs進(jìn)行單倍型分析發(fā)現(xiàn)，rs7956547和rs5742632的多態(tài)性與高度近視顯著相關(guān)。進(jìn)一步對胰島素途徑24個相關(guān)基因的SNPs進(jìn)行基因分型發(fā)現(xiàn)，IGF-2區(qū)域SNP rs2070762、SNP rs1003483和胰島素受體(insulin receptor，INSR)基因SNP rs3745551、SNP rs2229429與高度近視顯著相關(guān)[17]。因此，胰島素信號通路中相關(guān)基因的遺傳變異可增加漢族人群高度近視的易感性。上述研究結(jié)果有助于了解IGF基因在高度近視中的作用，從而為高度近視的基因防御和治療提供新的思路。

1.1.4其它基因SNPs與高度近視轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)是第一個被成功復(fù)制的近視易感基因。據(jù)報道，TGF-β1基因編碼的SNP rs1800470與高度近視有顯著相關(guān)性[18]。Rasool等[19]研究顯示，TGF-β1基因標(biāo)記SNP rs4803455的次等位基因T對高度近視具有保護(hù)作用(OR=0.67)。蛋白聚糖(aggrecan，ACAN)基因中SNP rs3784757單倍型CA具有高度近視發(fā)生風(fēng)險，而SNP rs1516794單倍型TT具有保護(hù)作用，且在隱性模型中，肝細(xì)胞生長因子受體(hepatocyte growth factor receptor，MET)基因中的2個SNP(rs38857和rs10215153)和ACAN中的1個SNP(rs3784757)與高度近視顯著相關(guān)(P=0.0064、0.0113、0.0373，OR=4.14、5.74、0.52)[20]。此外，有研究表明，骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein 2,BMP2)基因的表達(dá)可介導(dǎo)眼睛發(fā)育和視網(wǎng)膜組織的重塑[21]，且對骨形態(tài)發(fā)生蛋白誘導(dǎo)型激酶(BMP2-inducible kinase,BMP2K)基因的研究顯示，其1379 G/A(rs2288255)多態(tài)性中A等位基因的頻率在病例組和正常對照組之間存在顯著差異(P<0.001，OR=2.99，95%CI1.62～5.54)，提示BMP2K基因1379 G/A變異與高度近視高度關(guān)聯(lián)，是導(dǎo)致高度近視發(fā)病機(jī)制的遺傳風(fēng)險因素。

1.1.5基因SNPs與高度近視并發(fā)癥脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)是與高度近視相關(guān)的、可導(dǎo)致視力喪失的最常見原因之一，在高度近視患者中患病率約為5.2%～11.3%[22]。許多炎癥性疾病可影響視網(wǎng)膜色素上皮-Bruch膜-脈絡(luò)膜毛細(xì)血管，因而常伴有CNV的發(fā)生。研究顯示，補(bǔ)體因子Ⅰ(complement factor Ⅰ gene，CFⅠ)基因中的SNP rs10033900編碼參與了與炎癥相關(guān)的蛋白質(zhì)的合成，單變量分析顯示，其與高度近視性CNV顯著相關(guān)(P=0.0011)[23]。此外，CNV的大小決定了暗點的大小，因而嚴(yán)重影響視力預(yù)后[24]。Akagi-Kurashige等[25]研究表明，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)基因rs2010963多態(tài)性與CNV的大小顯著相關(guān)，在76例近視CNV患者中證實了該關(guān)聯(lián)的存在，提示rs2010963與CNV病變范圍大小顯著相關(guān)(P=0.00078)。

1.2基因SNPs與超高度近視

1.2.1 PAX6、IGF基因SNPs與超高度近視Tang等[26]研究表明，PAX6基因SNP rs644242與超高度近視[等效球鏡(spherical equivalent，SE)<-10D]有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性(OR=1.27，95%CI1.10～1.46，P=0.001，I2=0%)，但與低度近視無關(guān)。有研究對PAX6基因中5個與高/超高度近視相關(guān)的SNP進(jìn)行基因分型發(fā)現(xiàn)，SNP rs644242在隱性模型人群中與超高度近視具有極高的關(guān)聯(lián)性(OR=2.56)；SNP rs3026393在顯性模型人群中與超高度近視具有很高的相關(guān)性(OR=2.32)，且其風(fēng)險等位基因的OR值隨屈光度數(shù)和眼軸的增長而增加[27]。因此，PAX6基因可能是超高度近視發(fā)展過程中重要的危險因素。另有研究表明，IGF-1基因SNP rs12423791不僅與高度近視有關(guān)，而且還與中國人群超高度近視有關(guān)，且其單倍型rs5742629和rs12423791的GC型也與超高度近視有關(guān)(P=0.033)[28]。

1.2.2其它基因SNPs與超高度近視研究證實，超高度近視患者的色素上皮衍生因子(pigment epithelium-derived factor，PEDF)基因SNP rs12603825與繼發(fā)于高度近視的CNV有密切關(guān)系[29]。成纖維細(xì)胞生長因子-10(fibroblast growth factor-10，F(xiàn)GF-10)可調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)基因的表達(dá)，提示FGF-10可能是近視易感基因。Hsi等[30]研究顯示，F(xiàn)GF-10基因SNP rs339501 G等位基因與人的超高度近視相關(guān)(OR=1.58)，且在熒光素酶測定中具有更高的基因表達(dá)，推測FGF-10可能參與了近視的發(fā)生發(fā)展。

2基因SNPs在近視中的種族和性別差異

上述基因多態(tài)性與近視的關(guān)系都是在平衡種族、性別、年齡之后進(jìn)行全基因組分析得出的結(jié)論，但不同基因在不同種族、性別中的表達(dá)和作用并不完全一致。關(guān)于中國和日本的隊列研究發(fā)現(xiàn)，RAS蛋白特異性鳥嘌呤核苷酸釋放因子1(RAS protein-specific guanine nucleotide releasing factor 1，RASGRF1)基因SNP rs8027411 G等位基因的攜帶者具有較高的高度近視發(fā)生風(fēng)險[31]，據(jù)此推測RASGRF1基因在亞洲人群高度近視發(fā)展中起重要作用。Oishi等[32]研究發(fā)現(xiàn)，RASGRF1基因SNP rs4778879 A等位基因在高度近視的發(fā)展中起到保護(hù)作用。另有研究證實，骨形態(tài)發(fā)生蛋白3(bone morphogenetic protein 3，BMP3)基因SNP rs1960445/rs4458448的次要等位基因主要在高加索人群中引起近視，而在日本和其它亞洲人群中則具有保護(hù)作用[33]。RBFOX1(RNA binding protein，fox-1 homolog 1)基因內(nèi)含子區(qū)域SNP rs17648524(C/G)和BICC1基因SNP rs7084402(A/G)與高度近視顯著相關(guān)(P=0.003，OR=0.43；P=0.037，OR=1.25)，且rs17648524在歐洲人群中表現(xiàn)出發(fā)生高度近視的風(fēng)險，但其對亞洲人種則有保護(hù)性作用，而rs7084402對亞洲人具有發(fā)生高度近視的風(fēng)險，且這種關(guān)聯(lián)僅在女性中發(fā)現(xiàn)，而在男性中尚未發(fā)現(xiàn)[34]。

3展望

近視的發(fā)生是遺傳和環(huán)境等多因素影響的結(jié)果。全基因組關(guān)聯(lián)研究顯示，多個基因的多個SNPs與近視的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，且基因SNPs與近視的關(guān)系在種族、地區(qū)和性別間存在差異表達(dá)。近年來，基因SNPs在近視發(fā)展中的作用越來越受到學(xué)者的重視，也取得了相應(yīng)的研究成果。迄今為止，已鑒定出約150種SNPs與近視的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。但基因SNPs研究還存在一些不足和缺陷，如人群差異、連鎖不平衡、假陰性以及假陽性等均可造成研究結(jié)果的不可重復(fù)性。因此，在開展近視與基因多態(tài)性的相關(guān)性研究時需避免人群差異和連鎖不平衡等問題。此外，在基因SNPs干預(yù)對近視的防治作用方面目前尚無文獻(xiàn)報道。但隨著基因多態(tài)性檢測技術(shù)的提高和與疾病相關(guān)性研究的深入，人們對近視的發(fā)病機(jī)制將有更加深入、全面的了解，也將會鑒定出更可靠的易感性標(biāo)志，從而找到預(yù)防和治療近視的有效方案，為人類的健康事業(yè)做出應(yīng)有的貢獻(xiàn)。