免疫檢查點抑制劑相關(guān)性肝損傷

陳瑞玲 馬雄

免疫調(diào)節(jié)療法極大地改善了晚期腫瘤轉(zhuǎn)移患者的生存率，已經(jīng)成為最具前景的新型癌癥治療方法。腫瘤免疫治療由于其療效卓越和方法創(chuàng)新，在2013年被Science雜志評為年度十大科學(xué)突破之首。免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICIs)是目前腫瘤免疫治療較成功的領(lǐng)域和研究的熱點，并摘得2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(CTLA-4)、程序性細(xì)胞死亡蛋白-1及其配體(PD-1/PD-L1)是最重要的抑制性免疫檢查點，負(fù)向調(diào)控T細(xì)胞免疫功能，以PD-1/PD-L1抑制劑目前研究最多，臨床發(fā)展最快。

在腫瘤進(jìn)展過程中，腫瘤組織細(xì)胞通過免疫檢查點通路削弱機體抗腫瘤免疫應(yīng)答，使腫瘤細(xì)胞免受免疫系統(tǒng)的攻擊。CTLA-4是特異性表達(dá)在T細(xì)胞表面的跨膜受體，與其配體結(jié)合后抑制T細(xì)胞活化，使腫瘤細(xì)胞免受T細(xì)胞攻擊。腫瘤組織高表達(dá)PD-L1，作用于T淋巴細(xì)胞表面的PD-1從而抑制T細(xì)胞功能。因此，阻斷免疫檢查點使得腫瘤浸潤T淋巴細(xì)胞能夠正常發(fā)揮抗腫瘤活性，恢復(fù)腫瘤微環(huán)境中由腫瘤引起的免疫缺陷，即“免疫正常化”[1]。然而，阻斷免疫檢查點后機體免疫應(yīng)答整體增強，從而導(dǎo)致免疫系統(tǒng)紊亂，出現(xiàn)類似自身免疫或炎癥不良反應(yīng)，對正常組織和器官造成損害。這些不良事件稱為免疫相關(guān)不良事件(irAEs)，通常是暫時性的，但有時可能很嚴(yán)重甚至致命。理論上任何組織和器官系統(tǒng)都可能受到影響，但最常見的irAEs是皮膚病、腹瀉、結(jié)腸炎、肝損傷和內(nèi)分泌疾病等。

ICIs相關(guān)性肝損傷通常表現(xiàn)為免疫介導(dǎo)性肝炎?；颊叱o臨床癥狀，實驗室檢查為血清ALT和AST升高，伴或不伴有血清膽紅素升高，血清自身免疫性肝炎(AIH)相關(guān)標(biāo)記物陰性。ICIs相關(guān)性肝炎很少急性發(fā)病，多發(fā)生在治療后6 ～14周；有時可能會有所延遲，在治療開始后或結(jié)束后數(shù)月才出現(xiàn)，需要排除引起肝炎的所有病因后才能診斷免疫介導(dǎo)性肝炎。肝活檢是診斷肝損傷和評估肝損傷嚴(yán)重程度最重要的方法。目前臨床上按AIH處理，用激素和其他免疫抑制劑治療，應(yīng)注意根據(jù)肝穿結(jié)果指導(dǎo)其是否全身使用激素[2]。ICIs廣泛應(yīng)用于多種腫瘤治療，出現(xiàn)irAEs的患者數(shù)量也隨之逐漸增加。有些患者出現(xiàn)的免疫相關(guān)胃腸道/肝臟不良反應(yīng)比較嚴(yán)重或者對激素不敏感，則需要多學(xué)科合作進(jìn)行治療。嚴(yán)重的ICIs相關(guān)結(jié)腸炎和肝炎的治療方法為：立即停藥，使用高劑量激素；若患者對激素不敏感，則立即改用其他藥物如英夫利昔單抗(針對結(jié)腸炎)或嗎替麥考酚酯(針對肝炎)[3]。

T細(xì)胞在自身免疫性肝病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，而ICIs是通過阻斷抑制T細(xì)胞活性的通路來增強免疫應(yīng)答。從這個角度上說，ICIs相關(guān)肝炎可能和AIH很相似。然而，ICIs相關(guān)肝炎患者的血清AIH相關(guān)標(biāo)記物均為陰性。目前尚無研究對伴AIH患者進(jìn)行ICIs治療的安全性評價。然而，根據(jù)ICIs治療伴其他自身免疫病患者的研究結(jié)果可以推測，AIH得到控制的惡性腫瘤患者能夠選擇ICIs治療，尤其在沒有其他可行方案的情況下。分析肝浸潤炎癥細(xì)胞的分子特征，如表面標(biāo)記物表達(dá)情況或單細(xì)胞RNA測序，將有助于判斷這兩種疾病的致病機制是否相同。[3]

值得注意的是，最近發(fā)表在Hepatology雜志上的一篇文章首次報道ICIs相關(guān)的特殊類型肝損傷，黑色素瘤患者使用PD-1單抗藥物pembrolizumab阻斷免疫檢查點后出現(xiàn)結(jié)節(jié)再生性增生(nodular regenerative hyperplasia, NRH)[4]。35歲男性患者被診斷患有BRAF突變陽性的腋下局部黑色素瘤，既往無肝病史，先用PD-1單抗藥物pembrolizumab進(jìn)行治療，治療3周后患者出現(xiàn)全身水腫和腹腔積液，予以利尿處理和大容量腹腔穿刺放液治療，腹腔積液檢查未見惡性細(xì)胞。大容量腹腔穿刺放液治療2 d后行增強CT檢查，肝臟和門脈血管清晰可見，未見肝占位，未見浸潤性肝病。體格檢查見明顯腹部膨隆，液波震顫陽性，未見慢性肝病皮損。實驗室檢查：肝酶升高，血清白蛋白25 g/L；免疫球蛋白正常，無異常球蛋白血癥；病毒學(xué)指標(biāo)和自身抗體檢測(ANA、AMA和αSMA)均為陰性?；颊邿o自身免疫病病史，沒有使用其他化療藥物，PD-1單抗治療前未服用其他藥物。予經(jīng)頸靜脈肝穿刺，測得門靜脈壓力梯度為16 mmHg(正常值< 7 mmHg)。肝穿刺組織病理：HE染色見輕度肝竇擴張充血，未見小葉和匯管區(qū)炎癥；Masson三色染色提示無纖維化；網(wǎng)狀素染色見肝結(jié)節(jié)樣變，結(jié)節(jié)間肝細(xì)胞受壓萎縮、門靜脈狹窄；免疫組化結(jié)果CD34(+)，提示匯管區(qū)周圍有異常肝竇毛細(xì)血管化。上述臨床表現(xiàn)和檢查結(jié)果符合NRH診斷，提示藥物性肝損傷可能。患者停藥2.5個月后行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)處理非硬化性門脈高壓，術(shù)后平均門靜脈壓力梯度降為4 mmHg。

NRH是一種罕見的肝臟良性病變，其特征為肝實質(zhì)出現(xiàn)彌漫性再生結(jié)節(jié)，不引起或僅有輕微肝纖維化，肝功能沒有特定的異常指標(biāo)，臨床表現(xiàn)為門靜脈高壓，多與風(fēng)濕性疾病、血液系統(tǒng)疾病和某些藥物有關(guān)。具體機制不明，目前認(rèn)為是局部缺血、內(nèi)皮受損導(dǎo)致門靜脈微小分支堵塞或管腔閉合，伴有鄰近肝細(xì)胞代償性增生，從而導(dǎo)致非硬化性門脈高壓[5]。臨床診斷較為困難，因服藥和出現(xiàn)臨床癥狀的間隔時間較長，起病隱匿。但抗腫瘤藥物潛伏期短，已有多種抗腫瘤藥物被報道與NRH相關(guān)，如奧沙利鉑。高度懷疑NRH的情況下，經(jīng)頸靜脈肝穿測門靜脈壓力梯度和肝穿刺組織活檢可確診。目前藥物性NRH除了停藥和降低門靜脈高壓外無其他治療手段。因此，盡早發(fā)現(xiàn)門靜脈高壓的癥狀和體征尤為重要，在排除壓迫門靜脈的肝臟轉(zhuǎn)移性腫瘤后可考慮NRH診斷。然而，肝穿刺雖然是目前診斷NRH的金標(biāo)準(zhǔn)，也經(jīng)常會受到組織學(xué)特點不明顯或取材位置不合適的限制。最近Vuppalanchi等創(chuàng)新性地提出，通過振動控制瞬時彈性成像(VCTE)進(jìn)行肝硬度檢測(LSM)能夠為鑒別不同類型非硬化性門靜脈高壓(NRH和門靜脈血栓形成)和肝硬化提供更準(zhǔn)確的信息。[6]

近20年來，新型抗癌藥不斷投入臨床使用，給腫瘤患者帶來新的治療希望，包括新細(xì)胞毒性藥物、靶向藥物和腫瘤免疫藥物。然而，肝臟是藥物體內(nèi)代謝的主要場所，這些抗腫瘤藥物都有可能對肝臟造成不同程度的損傷?？偟膩砜?，化療誘導(dǎo)的藥物性肝損傷包括對肝細(xì)胞的直接毒性作用、特異質(zhì)反應(yīng)和特殊類型肝損傷，如肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞癥(SOS/VOD)和NRH[7]。ICIs作為目前最具前景的抗癌藥，在展現(xiàn)顯著抗癌療效的同時，也不可避免地誘發(fā)irAEs。免疫介導(dǎo)性肝炎是最常見的ICIs相關(guān)性肝損傷，但也可能罕見地誘發(fā)NRH。不論其誘導(dǎo)肝損傷的機制如何，ICIs相關(guān)的不良事件都具有高度特異性，需要進(jìn)行個體化治療。

ICIs已經(jīng)成為當(dāng)前抗癌治療的明星藥物，其誘導(dǎo)的不良事件也備受關(guān)注。肝臟是最易受損的靶器官之一。因此，當(dāng)下的重要任務(wù)是尋找到免疫介導(dǎo)肝毒性的預(yù)測指標(biāo)，降低藥物性肝損傷的發(fā)生風(fēng)險，以及找到對高劑量激素不敏感時的有效治療方案。預(yù)測、識別和管理ICIs相關(guān)性肝損傷，從而使患者在肝損傷最輕微的情況下，從ICIs治療得到最大受益。