SMILE手術(shù)來源的角膜基質(zhì)透鏡的臨床研究進展

馮 蕊，蔣林志，曾 靜

0引言

飛秒激光小切口角膜基質(zhì)透鏡取出術(shù)(small incision lenticule extraction，SMILE)是利用飛秒激光治療近視的新型微創(chuàng)角膜屈光手術(shù)，在角膜內(nèi)完成兩次脈沖掃描，制作出角膜基質(zhì)透鏡從小切口取出。最早的飛秒激光基質(zhì)透鏡取出術(shù)(FLEx術(shù))見于2008年[1]，隨著手術(shù)方式不斷改良，SMILE手術(shù)逐漸取代FLEx術(shù)。Sekundo等[2]首次對SMILE手術(shù)前后行臨床對比，認為SMILE手術(shù)是一種患者滿意度高、治療效果好的近視矯正方法。同時，SMILE手術(shù)在術(shù)后眼表情況、生物力學、角膜波前像差方面有其優(yōu)勢[3-5]。隨著SMILE手術(shù)的普及，大量國內(nèi)外文獻報道，SMILE手術(shù)來源的角膜基質(zhì)透鏡作為一種良好的生物材料可以用來修補角膜潰瘍和穿孔，治療遠視、老視、圓錐角膜等眼科疾病。尤其對于發(fā)展中國家，由于捐贈角膜的巨大經(jīng)濟成本導(dǎo)致的角膜供體嚴重缺乏。因此，角膜基質(zhì)透鏡的潛在價值和臨床適用領(lǐng)域不斷擴展，成為眼科疾病治療的研究熱點，但現(xiàn)有大部分文獻僅針對某種眼科疾病介紹角膜基質(zhì)透鏡的治療效果，較少有文獻對其臨床應(yīng)用進行完整而全面的闡述。本文即針對SMILE手術(shù)來源的角膜基質(zhì)透鏡在眼科領(lǐng)域中的臨床研究進展進行綜述，提供眼科疾病治療的新思路。

1角膜基質(zhì)透鏡移植治療角膜穿孔和潰瘍

角膜病是我國主要致盲性眼病之一。角膜潰瘍與穿孔若不迅速處理，會引起眼內(nèi)感染和失明。目前的治療方式主要有角膜接觸鏡、結(jié)膜瓣遮蓋、羊膜移植和角膜移植術(shù)，而角膜移植術(shù)是治療嚴重角膜疾病和眼表疾病的有效手術(shù)方式[6]。我國角膜致盲患者每年新增20萬人，而每年僅約1萬人能通過角膜移植手術(shù)復(fù)明。供體材料的嚴重缺乏阻礙了治療的進程，嚴重限制我國復(fù)明性角膜移植手術(shù)的開展[7]。SMILE手術(shù)來源的角膜基質(zhì)透鏡移植將在一定程度上緩解該問題。

1.1直接縫合角膜基質(zhì)透鏡修補角膜潰瘍和穿孔Wu等[8]用中心厚度>100μm的角膜基質(zhì)透鏡對6例角膜穿孔患者行直接縫合修補，隨訪未見感染、復(fù)發(fā)或穿孔跡象。此后，Jiang等[9]對14例角膜潰瘍和6例角膜穿孔患者依據(jù)殘余角膜厚度行單層或多層角膜基質(zhì)透鏡移植，術(shù)后眼球完整性好，視力提高。該研究指出：(1)角膜基質(zhì)透鏡移植除可修補角膜潰瘍與穿孔，還可減輕炎癥反應(yīng)。但該研究只在裂隙燈下進行直觀對比，并無量化指標，未從細胞和分子水平進行研究與論證，仍需要進一步討論。(2)3例患者術(shù)后3mo因殘余角膜厚度<250μm再次手術(shù)，隨訪未見特殊，說明該手術(shù)方式具有可重復(fù)性。(3)該研究認為再次手術(shù)與是否為炎癥性或免疫性角膜潰瘍和穿孔無明顯相關(guān)性。這與薛春燕等[10]看法不同，后者認為非感染性角膜穿孔愈合時間相對短，而真菌感染患者愈合時間長，甚至需要更換角膜板層植片。因此，炎癥性與非炎癥性的角膜潰瘍和穿孔行角膜基質(zhì)透鏡移植后的臨床預(yù)后是否具有統(tǒng)計學差異有待進一步討論。

單片角膜基質(zhì)透鏡由于中央厚、周邊薄，應(yīng)用范圍受到局限。因此，高穎等[11]嘗試更改植片形狀，將-80℃冰凍保存的角膜基質(zhì)透鏡疊加縫合后治療Terrien邊緣角膜變性和Mooren角膜潰瘍，預(yù)后良好。綜上，角膜基質(zhì)透鏡通過直接縫合修補角膜穿孔和潰瘍安全有效，但需注意：(1)細菌和真菌角膜潰瘍與穿孔，術(shù)前需聯(lián)合有效抗菌藥物。郝曉鳳等[12]利用角膜基質(zhì)透鏡直接移植，術(shù)后無1例重新移植，認為與長期有效的抗菌治療方案有關(guān)。(2)移植前應(yīng)充分清除壞死角膜組織和角膜血管翳，術(shù)中注意避開視軸，防止出現(xiàn)角膜瘢痕，減少術(shù)后散光。(3)術(shù)前使用OCT評估角膜病變的深度和范圍，在角膜潰瘍或穿孔較深時使用多片透鏡提高成功率[9]。(4)術(shù)中操作防止穿孔，如出現(xiàn)穿孔，可考慮行周邊虹膜切除術(shù)防止術(shù)后并發(fā)癥。部分真菌性角膜潰瘍易出現(xiàn)虹膜與角膜穿孔處術(shù)后黏連導(dǎo)致術(shù)后房角關(guān)閉，要充分考慮該情況，適當采取預(yù)防措施[10-11]。

1.2纖維蛋白膠粘合角膜基質(zhì)透鏡修補角膜潰瘍和穿孔角膜基質(zhì)透鏡直接縫合移植簡單易行，但Bhandari等[13]提出縫線會導(dǎo)致術(shù)后不規(guī)則散光，延長手術(shù)時間及增加患者不適感，故僅用纖維蛋白膠粘合角膜基質(zhì)透鏡修補穿孔，與Wu等[8]研究對比，所需上皮化時間更短，術(shù)后矯正視力更佳，但不排除與選擇病例感染程度輕、穿孔范圍小有關(guān)。Abd Elaziz等[14]也認為纖維蛋白膠粘合的角膜基質(zhì)透鏡不支持超過2mm的大穿孔。因此，該手術(shù)方式僅適合中央小穿孔或角膜缺損小的患者行臨時治療，穿孔范圍較大時可能存在粘合不穩(wěn)固或不均勻而影響術(shù)后視力。

對于角膜穿孔直徑大、潰瘍浸潤的患者，纖維蛋白膠粘合后再縫合可避免術(shù)中因房水滲出導(dǎo)致各層基質(zhì)透鏡的分離。國內(nèi)薛春燕等[10]用纖維蛋白膠將3～4片角膜基質(zhì)透鏡粘合成直徑6.0～6.5mm，中央厚度300～400μm的角膜基質(zhì)板層材料用于5例角膜潰瘍穿孔患者的緊急修補，預(yù)后良好。但該種手術(shù)存在局限性：(1)多層厚度不均的透鏡疊合，板層纖維排列紊亂，在炎癥反應(yīng)明顯的感染性角膜潰瘍中呈血管瘢痕性愈合，透明度差，可治療性修復(fù)，但中央部穿孔還需后期光學性角膜移植。(2)理論上角膜基質(zhì)透鏡經(jīng)過疊合可用于直徑<6.0mm的角膜潰瘍和穿孔修補，但透鏡中央厚、周邊薄，建議修復(fù)角膜缺損的直徑盡量小于5.5mm。

1.3角膜基質(zhì)透鏡聯(lián)合羊膜移植治療角膜潰瘍和穿孔羊膜中有大量生長因子和細胞因子，對治療角膜感染和抑制新生血管化有效，且羊膜中所含的細胞因子可減輕真菌性角膜潰瘍患者的眼痛癥狀[15-16]。國內(nèi)，李世洋等[17]用角膜基質(zhì)透鏡聯(lián)合羊膜移植治療1例熱燒傷所致的角膜潰瘍。國外Abd Elaziz等[14]也認為單純使用角膜基質(zhì)透鏡修補角膜穿孔和潰瘍效果差，但聯(lián)合羊膜移植后可取得較好的臨床效果，最大可對3.1mm×3.4mm的角膜缺損進行修補。

真菌性角膜潰瘍目前采用藥物和手術(shù)治療，治療效果差，常出現(xiàn)角膜穿孔，需行眼球摘除術(shù)。劉嫻[18]對藥物治療1mo無效的真菌性角膜潰瘍14例采用角膜基質(zhì)透鏡聯(lián)合羊膜移植術(shù)，輔抗真菌治療，術(shù)后僅1例角膜基質(zhì)透鏡植片溶解行再次移植。術(shù)者認為病變達角膜1/2～2/3深度，直徑不大于6mm，可行羊膜聯(lián)合角膜基質(zhì)透鏡移植，若羊膜溶解時間短于1wk，往往提示手術(shù)失敗的可能；若病變已侵及角膜后彈力層或已有嚴重內(nèi)皮炎癥，須選擇穿透性角膜移植。

2治療遠視

遠視治療是屈光手術(shù)難題，角膜基質(zhì)透鏡的植入為遠視矯治提供了新選擇。周躍華等[19]對1例1眼近視和1眼遠視的患者行同期自體角膜基質(zhì)透鏡植入術(shù)，術(shù)后遠近視力明顯提高，眼壓和角膜生物力學等指標無明顯改變。Sun等[20]對5例自體角膜基質(zhì)透鏡移植隨訪1a，等效球鏡度數(shù)未見明顯回退。然而，大部分遠視患者需行異體角膜基質(zhì)透鏡植入來矯正遠視。國外Pradhan等[21]2013年報道第1例SMILE手術(shù)來源的異體角膜基質(zhì)透鏡植入矯正先天性白內(nèi)障術(shù)后1200°遠視，手術(shù)采用屈光度數(shù)為+10.50D，光學區(qū)5.75mm，厚度127μm的基質(zhì)透鏡，隨訪1a，角膜植片透明，球鏡度數(shù)減少5.25D，角膜中央厚度增加121μm。但該手術(shù)只達到50%的預(yù)期矯正，研究者考慮可能是因為角膜后表面的改變和上皮重塑。而國內(nèi)周躍華等[22]用SMILE手術(shù)制作囊袋，同期供體行FLEx術(shù)取出與受體眼遠視度數(shù)匹配的角膜基質(zhì)透鏡移植取得良好的臨床效果。張晶等[23]在此基礎(chǔ)上對全飛秒角膜基質(zhì)透鏡植入術(shù)矯治中高度遠視患者行1a隨訪，認為該手術(shù)方式安全、有效，預(yù)測性好。

上述手術(shù)均需供體受體同期移植，適用范圍受局限。Ganesh等[24]將SMILE術(shù)后冷凍保存平均約96d的透鏡用于8個遠視和1個無晶狀體眼移植，表明低溫儲存不同時間的角膜基質(zhì)透鏡移植后在術(shù)后高階像差、角膜內(nèi)皮計數(shù)和術(shù)后眼表情況上并無統(tǒng)計學差異，是安全有效治療遠視的方法。該研究認為遠視屈光預(yù)測性可達準確，而Pradhan等[21]術(shù)后屈光度數(shù)不穩(wěn)定可能與制作囊袋的技術(shù)差異、基質(zhì)透鏡的直徑大小有關(guān)。而且該作者提出術(shù)中用飛秒激光做的囊袋深度最好為160μm，若屈光結(jié)果不穩(wěn)定，可有足夠厚度行手術(shù)補救。

角膜基質(zhì)透鏡為膠原纖維組織，植入囊袋后出現(xiàn)排異和感染的概率小，無需縫合也不會破壞原角膜基質(zhì)層神經(jīng)纖維，減少并發(fā)癥，具有可逆性。但要將其作為治療遠視的有效手段，如何提高屈光可預(yù)測性，同時矯正散光以達到正視是有待解決的問題。

3治療圓錐角膜

圓錐角膜是一種雙側(cè)性、進行性，伴角膜基質(zhì)變薄、擴張、前凸和視力下降的病理改變。目前治療方式有：角膜接觸鏡、角膜移植術(shù)、飛秒激光聯(lián)合的穿透性角膜移植術(shù)/深板層角膜移植術(shù)(PK/DALK)、角膜基質(zhì)內(nèi)環(huán)植入術(shù)以及角膜膠原交聯(lián)術(shù)[25]。

3.1聯(lián)合角膜交聯(lián)技術(shù)治療圓錐角膜雖然目前治療方式多樣，但并不能阻止病情進展，角膜膠原交聯(lián)術(shù)(corneal collagen cross-linking，CXL)即使用紫外線照射聯(lián)合核黃素治療，是目前有效阻止圓錐角膜進展的方法[26]。但有研究認為行該手術(shù)角膜厚度必須大于400μm，以防止核黃素和紫外線損傷角膜內(nèi)皮細胞或晶狀體，這限制了薄角膜的圓錐角膜治療[27]。Sachdev等[28]將SMILE術(shù)獲得的角膜基質(zhì)透鏡置于去上皮的宿主角膜上，使角膜基質(zhì)厚度超過400μm后行即可行CXL。然而，該手術(shù)雖然對阻止圓錐角膜進展有效，但單獨使用該技術(shù)，視覺功能沒有明顯提高，還需其他屈光手術(shù)輔助[29]。Ganesh等[30]首次使用低溫保存的SMILE來源的角膜基質(zhì)透鏡對圓錐角膜患者行角膜基質(zhì)透鏡移植并聯(lián)合快速角膜膠原交聯(lián)術(shù)，術(shù)后透鏡位置穩(wěn)定，角膜形狀改善，裸眼和最佳矯正視力提高。目前技術(shù)仍處于起步階段，尤其是聯(lián)合快速角膜膠原交聯(lián)術(shù)時，需更長的隨訪時間來評估該手術(shù)方式在角膜調(diào)節(jié)和維持、移植排斥反應(yīng)等方面的問題。

3.2直接移植治療圓錐角膜Lazaridis等[31]用角膜基質(zhì)透鏡移植治療1例LASIK術(shù)后遠視和高散光，取得良好臨床預(yù)后。Jadidi等[32]首次對使用SMILE術(shù)來源的角膜基質(zhì)透鏡依據(jù)圓錐角膜的類型直接移植后，對其角膜規(guī)則性、穩(wěn)定性、屈光結(jié)果進行研究，術(shù)后隨訪1a視力可，未見并發(fā)癥。但研究者認為圓錐角膜疾病是進行性的，尚不清楚這項技術(shù)能否有效控制疾病進展。若將該手術(shù)聯(lián)合角膜交聯(lián)術(shù)能否在阻止角膜擴張和改善預(yù)后有更好效果，還需進一步的臨床試驗、病例系列分析和長期隨訪。

4其他應(yīng)用

目前老視治療方式主要有角膜手術(shù)，如激光消融術(shù)、傳導(dǎo)性角膜成形術(shù)、角膜鑲嵌術(shù)、晶狀體手術(shù)、鞏膜手術(shù)等[33]。角膜鑲嵌術(shù)近年來應(yīng)用廣泛，但現(xiàn)有鑲嵌材料多數(shù)是合成材料，可能出現(xiàn)角膜內(nèi)沉積、角膜混濁、上皮周圍型混濁以及與視覺相關(guān)的并發(fā)癥[34]。Jacob等[35]對4例老視患者行角膜基質(zhì)透鏡移植提高屈光力，隨訪6mo透鏡位置良好，遠近視力恢復(fù)可，患者滿意度高，說明角膜基質(zhì)透鏡移植治療老視是可行的。

翼狀胬肉的手術(shù)方式包括翼狀胬肉切除術(shù)、聯(lián)合結(jié)膜移植術(shù)、聯(lián)合羊膜移植術(shù)和板層角膜移植術(shù)，但復(fù)發(fā)性翼狀胬肉仍是一個難題，手術(shù)可能導(dǎo)致角膜變薄和廣泛瘢痕，使角膜穿孔而威脅視力。Pant等[36]首次報道使用SMILE術(shù)獲得的角膜基質(zhì)透鏡聯(lián)合羊膜治療周邊角膜厚度僅0.27mm的復(fù)發(fā)性翼狀胬肉，隨訪8mo未見復(fù)發(fā)和排斥，角膜厚度也保持穩(wěn)定。因此，對于多次手術(shù)的薄角膜和瘢痕化角膜，材料有限不能行板層角膜移植術(shù)時，角膜基質(zhì)透鏡可用于治療復(fù)發(fā)性翼狀胬肉。

角膜基質(zhì)透鏡作為補片，生物相容性佳，經(jīng)濟易獲得。Song等[37]用角膜基質(zhì)透鏡覆蓋1例由于粘連嚴重、無法行結(jié)膜瓣遮蓋術(shù)的大泡性角膜病變患者，術(shù)后隨訪3mo，患者術(shù)眼穩(wěn)定，癥狀減輕，植片未出現(xiàn)移位和溶解。與此同時，該研究還報道了1例用角膜基質(zhì)透鏡作為補片對青光眼植入閥術(shù)后暴露的引流閥進行覆蓋。角膜植片覆蓋對于降低引流閥暴露率和減小并發(fā)癥具有良好的遠期療效[38]。但角膜植片供體有限，使用易獲取的角膜基質(zhì)透鏡可取得同樣的臨床效果和預(yù)后，對于較大范圍的修補，可聯(lián)合羊膜移植。

角膜擴張是LASIK術(shù)后罕見但嚴重的并發(fā)癥，術(shù)后角膜基質(zhì)層變薄導(dǎo)致角膜生物力學強度的降低被認為與該疾病發(fā)生密切相關(guān)。Jiang等[39]首次報告將SMILE術(shù)獲得的角膜基質(zhì)透鏡植入LASIK皮瓣與基質(zhì)層間后恢復(fù)皮瓣，該研究表明角膜基質(zhì)透鏡直接移植治療角膜擴張是一種安全有效的替代手術(shù)方法，尤其對于角膜厚度小于400μm嚴重病例，必要時可使用多片透鏡治療。另外，該作者提出可以聯(lián)合角膜交聯(lián)術(shù)，提高角膜的生物力學強度，降低繼續(xù)擴張的風險。

5總結(jié)

綜上，SMILE手術(shù)來源的角膜基質(zhì)透鏡為治療角膜潰瘍和穿孔、遠視、老視和圓錐角膜等眼科疾病提供了新思路和途徑。但目前臨床研究病例少、時間短，還存在一些問題需要探究：(1)如何規(guī)范化、流程化地長時間保存細胞結(jié)構(gòu)與活力。國外Angunawela等[40]和Mohamed-Noriega等[41]認為冷凍儲存的角膜基質(zhì)透鏡具有移植可行性。國內(nèi)Liu等[42]認為角膜基質(zhì)透鏡至少在48h內(nèi)，4℃或室溫下貯藏是可行的。(2)SMILE手術(shù)來源的角膜基質(zhì)透鏡厚度由接受手術(shù)的患者屈光狀態(tài)決定，這就限制了部分角膜基質(zhì)透鏡的利用，Damgaard等[43]對基質(zhì)透鏡行激光消融來重塑和定制，以實現(xiàn)個性化和高利用率的移植，未來研究可能會側(cè)重于這一點，如使用角膜地形圖引導(dǎo)精準植入，通過合適的軸位標記矯正散光達正視。(3)角膜基質(zhì)透鏡植入術(shù)后會出現(xiàn)角膜上皮重塑，導(dǎo)致屈光力改變，如何提高植入后的遠期療效，包括遠期屈光力預(yù)測、角膜生物力學性能和生物相容性有待討論。(4)異種角膜基質(zhì)透鏡移植的可能性。目前僅有動物實驗表明，甘油脫水的異種基質(zhì)透鏡移植與宿主有良好生物相容性，具有可調(diào)節(jié)和可逆的潛力[44]。