骨骼肌影響膝骨關(guān)節(jié)炎的研究進展

韓海慧 夏夢熊 易南星 梁倩倩 翟偉韜 徐浩

膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）是一種退行性關(guān)節(jié)疾病，以關(guān)節(jié)軟骨破壞、骨贅形成、軟骨下骨硬化等為主要病理表現(xiàn)，是導(dǎo)致老年人疼痛和日常關(guān)節(jié)功能障礙的主要原因之一［1-2］。在KOA的發(fā)生、發(fā)展過程中，骨骼肌的結(jié)構(gòu)和功能都受到一定程度的影響。目前普遍認為，改善膝關(guān)節(jié)肌肉健康能夠緩解KOA癥狀和改善膝關(guān)節(jié)功能［3-4］，但骨骼肌影響KOA的機制尚未完全明確。本文對骨骼肌影響KOA的病理機制以及相關(guān)治療研究進展作一綜述，為KOA的研究與治療提供思路。

1 骨骼肌在KOA退變過程中的病理改變

骨骼肌由慢肌纖維（Ⅰ型）和快肌纖維（Ⅱa、Ⅱb和Ⅱx型）組成，大多數(shù)人只有Ⅰ型、Ⅱa型和Ⅱx型肌纖維［5］。肌凝蛋白重鏈（MHC）亞型的mRNA表達決定肌纖維的類型和收縮功能［6］。骨骼肌纖維數(shù)量減少和纖維類型改變被認為與KOA患者的股四頭肌無力和疼痛癥狀相關(guān)［7-8］。研究發(fā)現(xiàn)，早期KOA患者股外側(cè)?、騜型肌纖維比例較健康人群高［8］。動物OA模型也存在早期OAⅡ型肌纖維的優(yōu)勢表現(xiàn)，但不同亞型的表達并不完全相同，其中Ⅱx型肌纖維表達增加［9］，而Ⅱa型肌纖維表達降低［10］。Tonge等［9］研究報道，OA 發(fā)病與Ⅱx型肌纖維的m RNA表達升高相關(guān)，而隨著年齡增長和OA病程發(fā)展，Ⅰ型和Ⅱa型肌纖維的mRNA表達并無改變。目前，膝關(guān)節(jié)的骨骼肌纖維類型改變及其與肌力的關(guān)系尚無定論，仍需開展進一步研究。

骨骼肌能夠釋放肌源性細胞因子，如肽和生長因子。這些因子隨肌肉收縮而釋放，并可影響新陳代謝［11］。肌源性細胞因子在分子水平上與滑膜組織、脂肪、軟骨和骨骼等相互作用［12-13］。部分炎癥細胞因子，如白細胞介素（IL）-1β和腫瘤壞死因子（TNF）-α可導(dǎo)致OA時關(guān)節(jié)局部的軟骨細胞外基質(zhì)破壞，還能激活滑膜細胞和軟骨細胞中活化的B細胞中的核因子（NF）-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與OA發(fā)病機制［14］。研究發(fā)現(xiàn)，與肌細胞共培養(yǎng)的軟骨細胞能抑制IL-1β和TNF-α誘導(dǎo)的軟骨損傷，抑制促炎細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的關(guān)鍵組分，如NF-κB、上皮特異性ET樣轉(zhuǎn)錄因子（ESE）-1、環(huán)氧化酶（COX）-2和生長抑制 DNA損傷誘導(dǎo)因子（GADD45）-β，從而導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）和血小板反應(yīng)蛋白解整合素金屬肽酶（ADAMTS）4表達降低［15］。此外，骨骼肌血管中的炎癥細胞如T細胞和巨噬細胞，也能釋放細胞因子抑制軟骨損傷［16］。Rainbow等［17］研究發(fā)現(xiàn)，微小 RNA（miRNA）可調(diào)控與關(guān)節(jié)軟骨細胞外基質(zhì)降解相關(guān)的炎癥通路中關(guān)鍵組分的表達，如IL-1β或 MMP-13［18］。miRNA還可調(diào)節(jié)IL-1β、TNF-α、MMP、血小板反應(yīng)蛋白等的活性，在OA發(fā)病機制中產(chǎn)生影響［19］。骨骼肌中的肌源性細胞因子參與OA發(fā)病機制在遺傳水平上的調(diào)控還有待深入研究。

KOA的發(fā)病和進展還與肥胖有關(guān)［20-21］，可能是由于體質(zhì)量增加導(dǎo)致的生物力學(xué)效應(yīng)和脂肪組織的代謝效應(yīng)影響KOA［22］。骨骼肌中的脂肪組織除了能分泌IL-6、IL-1β、TNF-α等炎癥細胞因子外，還能分泌脂聯(lián)素、抵抗素、瘦素等脂肪因子參與OA的發(fā)?。?3-24］。肌肉內(nèi)的脂肪組織比例決定肌肉質(zhì)量，肌肉與脂肪組織的比值越高，肌肉質(zhì)量越好［25］。研究表明，減少骨骼肌中的脂肪組織含量能夠改善肌肉質(zhì)量［26］，增強肌力，減輕KOA的癥狀和結(jié)構(gòu)破壞程度［27］。

軟骨細胞與骨骼肌細胞之間以旁分泌形式進行細胞交流［28］，肌細胞釋放的細胞因子和生長因子（如促軟骨生成胰島素樣生長因子）可能起到調(diào)控軟骨發(fā)育的作用。軟骨中的主要膠原蛋白為Ⅱ型膠原，其他膠原蛋白（如Ⅸ型膠原和Ⅺ型膠原）有維持Ⅱ型膠原結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的作用，為軟骨組織提供強度支撐。軟骨細胞與肌細胞共培養(yǎng)時Ⅸ型膠原和Ⅺ型膠原的表達明顯增強［29］。

2 骨骼肌肌力與KOA的相關(guān)性

目前，關(guān)于KOA肌肉特性的研究主要集中于股四頭肌或膝關(guān)節(jié)伸肌肌力［30-31］。研究顯示，膝關(guān)節(jié)伸肌肌無力患者發(fā)生KOA癥狀的風(fēng)險增加1.65倍，發(fā)生KOA影像學(xué)表現(xiàn)的風(fēng)險增加1.58倍。這可能是由于膝關(guān)節(jié)伸肌肌力喪失導(dǎo)致關(guān)節(jié)的生物力學(xué)改變，從而使KOA發(fā)病風(fēng)險增加［4］。有研究認為，青春期時膝關(guān)節(jié)伸肌肌力越強，中年時KOA發(fā)病風(fēng)險就越?。?2］。老年時隨肌力喪失可能導(dǎo)致OA發(fā)病風(fēng)險增加［33］。Barker等［34］研究認為，下肢肌力與膝關(guān)節(jié)的功能表現(xiàn)存在較強相關(guān)性。Chun等［35］研究證實，無論KOA嚴重程度如何，股四頭肌肌力是KOA患者體能表現(xiàn)的主要決定因素。Wada等［36］研究發(fā)現(xiàn)，相比于重度KOA患者，輕度KOA患者運動后能更有效地增加股四頭肌的肌肉含量，從而增強股四頭肌肌力和改善運動功能。對于病情較重的KOA患者，除增加股四頭肌肌力外，還應(yīng)減少總脂肪量，以減輕患者的膝關(guān)節(jié)疼痛。此外，在加強股四頭肌肌力的同時加強腘繩肌肌力，有助于改善KOA癥狀［37］。盡管有證據(jù)表明膝關(guān)節(jié)肌無力是KOA發(fā)生的危險因素［4］，但尚不清楚較高的肌力是否為KOA發(fā)病的保護因素。

研究顯示，與膝關(guān)節(jié)伸肌肌力正常的KOA患者相比，肌力顯著降低者疼痛癥狀加重的風(fēng)險增加1.35倍，發(fā)生功能障礙的風(fēng)險增加1.38倍［3］。但是，尚無證據(jù)表明較低的膝關(guān)節(jié)伸肌肌力與關(guān)節(jié)間隙狹窄相關(guān)［3］，這可能與KOA患者下肢伸肌肌力變化較小有關(guān)。研究表明，膝關(guān)節(jié)疼痛是KOA患者出現(xiàn)影像學(xué)進展的預(yù)測因素［38］。其中，髕股關(guān)節(jié)疼痛被認為是導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)疼痛的重要原因之一［39］。KOA的癥狀和膝關(guān)節(jié)伸肌肌無力可能與髕股關(guān)節(jié)排列失調(diào)和負荷異常有關(guān)［40］。一項北京地區(qū)超過2 000人的研究顯示，膝關(guān)節(jié)伸肌肌無力與髕股關(guān)節(jié)疾病相關(guān)［41］。股四頭肌肌力更高的KOA患者外側(cè)髕股關(guān)節(jié)軟骨損失更少［42］。股四頭肌肌力降低可增加女性髕股關(guān)節(jié)軟骨損傷進展的風(fēng)險［43］，提示改善股四頭肌肌力可能有助于延緩女性髕股關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損傷進展。目前仍缺乏足夠證據(jù)證明膝關(guān)節(jié)下肢伸肌肌力降低與髕股關(guān)節(jié)炎惡化風(fēng)險增加存在相關(guān)性［3］。膝關(guān)節(jié)伸肌無力患者KOA癥狀加重的風(fēng)險增加，但KOA影像學(xué)進展的風(fēng)險不增加。肌力測定和功能表現(xiàn)的評估可作為KOA患者疼痛、膝關(guān)節(jié)功能和結(jié)構(gòu)變化的預(yù)測指標(biāo)。

3 骨骼肌肌肉活化與KOA的相關(guān)性

與健康人群相比，KOA患者的肌肉活動模式會發(fā)生改變［44］，這種改變可能與KOA患者的臨床癥狀相關(guān)。Astephen等［45］研究發(fā)現(xiàn)，KOA患者在步行狀態(tài)下，膝關(guān)節(jié)外側(cè)腘繩肌和股四頭肌活化程度更高。Rutherford等［46］研究發(fā)現(xiàn)，KOA患者在步行狀態(tài)下，膝關(guān)節(jié)外側(cè)腘繩肌活化程度更高，在站立狀態(tài)下膝關(guān)節(jié)外側(cè)腘繩肌和股四頭肌活化程度更高。KOA患者大腿外側(cè)肌肉激活增加可能有利于減輕膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)脛股間室的疼痛。

肌肉共收縮被認為是KOA患者維持關(guān)節(jié)穩(wěn)定、調(diào)節(jié)負荷分布和控制運動方式的主要機制［47］。Hodges等［48］研究發(fā)現(xiàn)，KOA患者站立時膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)肌肉（半膜肌和股內(nèi)側(cè)肌）共收縮的持續(xù)時間和幅度與脛骨內(nèi)側(cè)軟骨體積損失相關(guān)，且膝關(guān)節(jié)外側(cè)肌肉（股二頭肌和股外側(cè)肌）共收縮與脛骨內(nèi)側(cè)軟骨體積損失呈負相關(guān)。KOA患者減少膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)肌肉收縮的持續(xù)時間和幅度可以防止脛骨內(nèi)側(cè)軟骨損傷，延緩KOA的病理進展。肌肉共收縮是一種維持關(guān)節(jié)穩(wěn)定的機制，但也可能增加軟骨損傷和KOA發(fā)病的風(fēng)險［47］。肌肉激活與KOA的癥狀、膝關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改變的關(guān)系還需進一步研究。

4 骨骼肌在KOA運動治療中的作用

所有KOA臨床指南均推薦運動鍛煉為防治KOA的方法之一［49-50］。目前，已從多種運動中觀察到運動對KOA的治療效果［51-52］。研究表明，通過鍛煉來增強骨骼肌肌力、柔韌性和有氧運動能力，可能是改善KOA疼痛和關(guān)節(jié)功能最有效的方法［53］。此外，通過股四頭肌強化鍛煉，內(nèi)側(cè)脛股關(guān)節(jié)KOA合并內(nèi)翻畸形的患者，其疼痛癥狀和關(guān)節(jié)功能也能得到明顯改善。肌力訓(xùn)練雖然可改善KOA患者膝關(guān)節(jié)伸肌肌力，但在減輕疼痛和預(yù)防殘疾方面與其他療法相比無明顯優(yōu)勢［54］。

針對KOA患者運動強度的研究也越來越受到重視［55］。一項針對KOA患者為期12周的中等強度肌肉力量訓(xùn)練的研究顯示，中等強度肌肉訓(xùn)練可增加股四頭肌的整體橫截面積，而單個肌纖維橫截面積并無明顯增加，表明中等強度肌肉訓(xùn)練對骨骼肌纖維細胞的改變較?。?6］。未來應(yīng)致力于鍛煉對KOA骨骼肌細胞分子水平改變機制的研究，探索理想的鍛煉強度以及適合KOA患者的鍛煉方式［57］。

運動對KOA患者具有一定療效，但療效仍有待提高。運動對KOA患者癥狀改善的潛在機制仍不甚明了，推測運動鍛煉可改善KOA患者的肌力、減輕炎癥反應(yīng)、減少關(guān)節(jié)軟骨的丟失等［58］，其中運動鍛煉對骨骼肌的改變可能是改善KOA癥狀的關(guān)鍵因素。

5 小結(jié)

骨骼肌在KOA患者膝關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞的進展和功能改變中起重要作用。改善肌肉功能，尤其是肌力，對延緩KOA的進程至關(guān)重要。然而，骨骼肌影響KOA的作用機制仍需要更多研究進一步探索。