短睡眠促進(jìn)心血管疾病發(fā)病的可能機(jī)制

美國睡眠醫(yī)學(xué)和睡眠研究學(xué)會建議成人的適宜睡眠時間為每晚7～9 h[1]。短睡眠是指每晚睡眠時間<6 h[2]，生活行為方式可導(dǎo)致睡眠時間縮短。繁忙的工作或在睡覺前使用電子設(shè)備等生活習(xí)慣，均是導(dǎo)致睡眠時間縮短的原因。短睡眠會引起機(jī)體多種病理生理變化，與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[3-10]。本文主要介紹短睡眠與心血管疾病的關(guān)系以及可能的機(jī)制。

1 短睡眠與心血管疾病

睡眠質(zhì)量在疾病預(yù)防中有重要作用[11]。一項納入了153項研究的薈萃分析提示，短睡眠與疾病發(fā)病率和全因死亡率增加顯著相關(guān)(RR=1.12,95%CI：1.08～1.16)[12]。短睡眠增加了糖尿病、高血壓、肥胖和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的發(fā)病風(fēng)險。此外，<6 h的睡眠時間與死亡率的增加呈線性相關(guān)。

1.1 高血壓

在調(diào)整混雜因素(吸煙、肥胖和社會經(jīng)濟(jì)狀況)之后，短睡眠與高血壓風(fēng)險增加之間的關(guān)聯(lián)與年齡和性別有關(guān)[13]。短睡眠是高血壓的重要危險因素[14]，短睡眠使高血壓前期的風(fēng)險增加2.5倍(95%CI：0.9～6.9)，而睡眠效率低則與收縮壓增加相關(guān)。睡眠時間越短，高血壓發(fā)病率越高。然而，大多數(shù)流行病學(xué)證據(jù)都是基于自我報告的睡眠持續(xù)時間，只有少數(shù)研究評估了客觀測量的睡眠持續(xù)時間與高血壓之間的關(guān)系。通過延長睡眠時間和改善睡眠質(zhì)量可能成為預(yù)防和治療高血壓的新靶點。

1.2 心功能和心律失常

人體研究表明，睡眠損失可引起亞臨床左室舒張功能障礙，并且可在沒有心功能障礙的情況下使左房舒張早期順應(yīng)率降低[15]。睡眠剝奪可引起心臟電生理的改變，QT間期延長。睡眠損失可能影響心房功能，并促進(jìn)心房顫動等心律失常的發(fā)生[16]。睡眠中斷和隨之而來的睡眠損失與住院患者室性早搏增加和心臟驟停增多有關(guān)[17]。

1.3 冠心病

短睡眠與冠心病發(fā)病風(fēng)險密切相關(guān)(RR=1.26,95%CI:1.15～1.38)[12]。一項納入了71 617名45～65歲健康女性的隊列研究，根據(jù)睡眠時間評估冠心病相關(guān)事件的發(fā)生率，在調(diào)整混雜因素(打鼾、吸煙等)后，與睡眠時間為8 h的女性相比，每晚睡眠時間<5 h的女性患冠狀動脈疾病的相對風(fēng)險為1.45(95%CI:1.10～1.92)[18]。睡眠時間短的人群患冠心病的風(fēng)險高(RR=1.55,95%CI:1.33～1.81)，每晚睡眠時間<7 h，非致命性和致命性冠心病事件的發(fā)生率較高，相對疾病風(fēng)險為1.48(95%CI:1.22～1.80)[19]。大多數(shù)證據(jù)支持短睡眠與冠心病發(fā)病風(fēng)險增加相關(guān)，睡眠質(zhì)量越差，冠心病發(fā)病風(fēng)險越高。

2 短睡眠促進(jìn)心血管疾病發(fā)生的可能機(jī)制

2.1 炎性反應(yīng)

炎性反應(yīng)是參與心血管疾病發(fā)展的最重要的機(jī)制之一[20]。個體部分睡眠剝奪后(睡眠限制為4 h)，單核細(xì)胞中白細(xì)胞介素(IL)-6和腫瘤壞死因子生成增加。IL-6的循環(huán)水平具有晝夜節(jié)律性，與前一晚的睡眠量呈負(fù)相關(guān)[21]，急性睡眠剝奪會影響IL-6分泌的晝夜節(jié)律模式，導(dǎo)致白天分泌過多和夜間分泌減少。在嚙齒類動物中，IL-6抑制血管松弛并增加全身血管的收縮。C反應(yīng)蛋白(CRP)是主要在IL-6調(diào)控下由肝臟合成的急性期反應(yīng)物。在完全睡眠剝奪(88 h)和部分睡眠剝奪(每晚睡眠4 h，持續(xù)10 d)后，成人血漿CRP升高[22]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，部分睡眠剝奪后血漿CRP水平升高，即使在睡眠恢復(fù)2 d后CRP水平仍高[23]。一些研究認(rèn)為部分和完全睡眠剝奪后的促炎狀態(tài)可促進(jìn)氧化應(yīng)激，引起內(nèi)皮功能障礙，促進(jìn)血栓形成因子的釋放，從而增加動脈粥樣硬化發(fā)生率。

2.2 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激影響內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的生長、增殖和遷移。過量的氧自由基(ROS)可通過直接和不可逆的氧化損傷引發(fā)血管疾病[24]。實驗性短期睡眠剝奪與髓過氧化物酶水平增加有關(guān)。胰島素樣生長因子1(IGF1)的水平在睡眠剝奪后增加，與活化的中性粒細(xì)胞釋放氧化劑有關(guān)[4]。

2.3 內(nèi)皮功能障礙

睡眠時間短(過去7 d內(nèi)每晚睡眠時間<7 h)的成人血中內(nèi)皮素1水平升高，表明短睡眠時間可能與較高的內(nèi)皮素1介導(dǎo)的血管收縮相關(guān)[7]。中度睡眠剝奪與肱動脈血管內(nèi)皮功能障礙相關(guān)[25]。在急性完全睡眠剝奪后，可觀察到大鼠內(nèi)皮依賴性血管反應(yīng)性降低，與細(xì)胞間黏附分子1和IL-6的水平增加相關(guān)[26]。

2.4 血栓前狀態(tài)

D-二聚體、凝血因子Ⅷ、血管性血友病因子(vWF)和纖維蛋白原水平升高的患者冠狀動脈疾病發(fā)病風(fēng)險增加[27]。Whitehall Ⅱ研究顯示，與夜間睡眠時間為≥7 h的男性相比，夜間睡眠時間<7 h的男性血漿vWF水平較高[28]，血栓形成標(biāo)志物水平升高可反映內(nèi)皮功能障礙和動脈粥樣硬化的炎性狀態(tài)。

2.5 自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂

部分、全部急性睡眠剝奪或睡眠片段化后交感神經(jīng)活動增加。在整夜完全睡眠剝奪后，心血管系統(tǒng)對應(yīng)激原的反應(yīng)能力降低。在完全睡眠剝奪后，血壓變異性的低頻成分增加，壓力感受反射敏感性降低。因此，急性睡眠剝奪對血流動力學(xué)和自主神經(jīng)參數(shù)具有重要影響。部分睡眠剝奪5 d后，總心率變異性降低，交感迷走神經(jīng)平衡轉(zhuǎn)向交感神經(jīng)優(yōu)勢和副交感神經(jīng)退化(表現(xiàn)為心率變異性低頻成分增加，高頻成分減少)，血壓變異性低頻成分增加[29]。部分睡眠剝奪也會使心率加快，與晝夜節(jié)律失調(diào)相關(guān)的部分睡眠剝奪會增加尿中去甲腎上腺素水平并減少夜間心率變異性。交感神經(jīng)興奮增加是獨立的心血管危險因素，交感神經(jīng)過度激活可導(dǎo)致心率增加，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活，進(jìn)而引起動脈收縮、動脈壁壓力增加、心肌耗氧量增加、心肌儲備下降和冠狀動脈血流下降[30]。急性或部分慢性睡眠剝奪后自主神經(jīng)失調(diào)可能會減弱自主神經(jīng)系統(tǒng)對炎性反應(yīng)的調(diào)控，導(dǎo)致促炎狀態(tài)[31]。

睡眠時間短是全球性健康問題，短睡眠與體內(nèi)穩(wěn)態(tài)改變有關(guān)。短睡眠是心血管疾病可預(yù)防的危險因素，對睡眠的干預(yù)可能是心血管疾病的重要預(yù)防策略和潛在治療靶點。當(dāng)前僅有少量關(guān)于睡眠改善對心血管結(jié)局影響的小型研究，未來的研究應(yīng)側(cè)重于觀察改善睡眠的治療干預(yù)效果。