高齡孕產婦慢性代謝性疾病的長期管理

盧莎，胡文勝

高齡孕產婦是指分娩年齡在35周歲及以上的孕婦。生育年齡推遲已成為全球性問題，而在中國，伴隨著“全面兩孩”政策的放開，高齡孕產婦的比例逐漸增加。2016年中國符合“全面兩孩”政策的對象有9 000萬左右，60%是在35歲以上，50%是在40歲以上[1]。預計2017—2020年，高齡孕產婦每年將達到往年的1.3倍[2]。隨著年齡的增長，機體各個器官功能逐漸減退，糖尿病、高血壓、高脂血癥、肥胖等代謝性疾病風險增加，而年齡往往是這些疾病的獨立危險因素[3]。因此，高齡孕產婦較年輕者將面臨著更大的風險，并發(fā)癥明顯增多，對高齡孕產婦的管理要求也更高。但目前對于高齡孕產婦代謝性疾病的關注點主要在孕期階段，對于產后的管理與遠期康復的關注度較為缺乏，相關的產后轉歸隨訪少，缺乏診治規(guī)范，臨床上多以經驗及專家共識作為診療依據，孕期保健及治療上仍存在不足和局限。為使孕產婦健康生活質量得到保障，高齡孕產婦的管理尤為重要?，F(xiàn)對高齡孕產婦產后常見慢性代謝性疾病的管理進行綜述。

1 妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）

GDM是孕產婦妊娠期特有的糖代謝異常，多發(fā)生于妊娠中晚期，且多見于肥胖和高齡產婦。GDM患者臨床癥狀較復雜，同時易發(fā)生妊娠期高血壓等其他代謝相關疾病。

1.1 高齡孕產婦并發(fā)GDM的風險根據國際糖尿病和妊娠研究組（International Association of Diabetes and Pregnancy Study Group，IADPSG）的診斷標準，GDM的發(fā)病率可達17.8%[4]。Wu等[5]對2016年青島地區(qū)妊娠女性的研究發(fā)現(xiàn)，GDM發(fā)病率達21.8%。隨著經濟發(fā)展和生活水平的提高，GDM發(fā)病率繼續(xù)上升。而隨著妊娠年齡的增加，GDM發(fā)生率也隨之增加，＞35歲高齡孕產婦GDM的發(fā)病率是＜25歲孕婦的5.2倍[6]。高齡孕產婦易發(fā)生GDM的原因可能是肥胖刺激代償性胰島素分泌增加，造成機體處于高胰島素血癥狀態(tài)，從而下調胰島素受體作用，導致靶細胞對胰島素敏感性下降[7]。

1.2 高齡孕產婦并發(fā)GDM隨訪的重要性及產后管理大部分GDM患者產后短期內血糖會恢復正常，但遠期發(fā)生2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）的風險并未降低。有研究表明，GDM孕婦產后發(fā)展為T2DM的風險是糖耐量正常孕婦的7.43倍[8]，其遠期影響不容忽視。Meta分析顯示T2DM婦女中約30%曾有GDM病史；在產后短期（產后6～12周）隨訪中，糖尿病的發(fā)病率為2.8%～20.6%，長期（產后3～9年）隨訪為 7.3%～40.8%[9]。產后5年內，隨時間推移T2DM的發(fā)病率顯著增加，約20%～50%的GDM婦女會發(fā)展為T2DM；產后時間≥10年，T2DM的發(fā)病速度減慢但累積發(fā)病率達到高峰，約為60%[10]。Kim等[11]對1965—2001年關于GDM轉歸的研究進行Meta分析發(fā)現(xiàn)，產后6周～28年，2.6%～70%的GDM患者發(fā)生T2DM，其中產后5年內是GDM向T2DM轉歸的高峰期。除T2DM之外，GDM患者發(fā)生肥胖、高血壓、代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）、冠心病的風險也明顯增加[12]。因此，提高公眾對GDM的風險意識，規(guī)范管理和隨訪，通過生活方式干預或藥物治療來預防或推遲T2DM的發(fā)生、發(fā)展，具有深遠的影響。但目前國內缺乏高齡孕產婦數(shù)據及此方面跟蹤隨訪和研究數(shù)據，應得到重視。

目前，大部分指南建議GDM患者在產后6～12周及隨后進行規(guī)律隨訪。美國糖尿病學會（American Diabetes Association，ADA）、美國婦產科醫(yī)師學會（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）和中華醫(yī)學會糖尿病學分會均建議GDM患者產后6～12周需重復75 g口服葡萄糖耐量試驗（OGTT），如正常，此后每1～3年隨訪1次，其隨訪頻率與是否有糖尿病家族史、孕前期體質量指數(shù)（body mass index，BMI）、孕期是否使用胰島素控制血糖有關[13]。國際糖尿病聯(lián)盟（international diabetes federation，IDF）等學會組織推薦在產后6周按非GDM標準復查OGTT，重新評估糖代謝情況并終生隨訪。隨訪時需對患者進行健康宣教，告知其存在發(fā)生糖尿病的高風險，通過改善生活方式、維持正常體質量、合理飲食、適當運動或藥物治療，均可降低產后進展為糖尿病的風險；隨訪時需測量BMI、腰圍、臀圍，檢測75 g OGTT、胰島素水平和血脂水平等。但據調查，GDM婦女產后3個月和1年內的血糖監(jiān)測率分別為6%～11%和15%～21%[14]。在相同隨訪時間內，產后T2DM的發(fā)病率會因隨訪率的增加而降低[9]。隨訪的目的主要是早期確診及干預。生活方式干預可以使GDM的發(fā)生風險降低35.2%，服用二甲雙胍可降低40.4%，從而延緩GDM向糖尿病的轉變，降低產后糖尿病的發(fā)病率，因此產后早期干預措施是確實有效的[15]。

高齡孕產婦的產后管理目前沒有針對性的建議，也缺乏相關研究。由前文文獻[9-11]得知，GDM患者產后5年內進展為T2DM的速度增加，可見產后5年內的隨訪至關重要。根據目前研究，本文筆者建議高齡孕婦隨訪頻率高于低齡孕產婦，由內分泌科門診評估病情，產后第1年可每3個月復查1次，此后每半年至1年復查1次，并終生隨訪。

2 妊娠期高血壓疾病（hypertensive disorders of pregnancy，HDP）

HDP是產科常見疾患，我國孕婦的發(fā)病率約為5.6%～9.4%[16]，是孕產婦死亡的常見原因之一，也是高齡孕婦最常見的并發(fā)癥。HDP對母體的影響較大，如內分泌功能失調、心血管異常、代謝紊亂、多器官功能障礙等，故對HDP患者進行管理和隨訪具有重要意義。但目前對產后繼續(xù)抗高血壓治療的意義缺乏相關研究，管理和隨訪的文獻也較少。

2.1 高齡孕產婦并發(fā)HDP的風險高齡是疾病發(fā)生的高危因素之一，發(fā)生HDP的風險各研究中心的結果不盡相同。英國一項近8萬例的大樣本回顧性分析發(fā)現(xiàn)，35～39歲組子癇前期發(fā)生率是＜35歲組患者的1.2倍，≥40歲組發(fā)生率是＜35歲組患者的1.5倍，并認為年齡超過34歲者子癇前期發(fā)生率隨年齡增加以每年30%的速度增長[17]。國內一項對958例高齡初產婦的回顧性研究也發(fā)現(xiàn)，與同期非高齡組1 050例初產婦比較，高齡組HDP發(fā)病比例高于非高齡組[18]。另有研究表明高齡孕產婦HDP發(fā)生率是非高齡孕產婦的2～5倍[19]；高齡初產組與高齡經產婦相比較，兩者HDP發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，高齡妊娠者HDP的發(fā)生率與產次無關。

2.2 高齡孕產婦并發(fā)HDP隨訪的重要性及產后管理策略對于HDP與遠期高血壓之間的相關性尚存在爭議。一些學者認為HDP是妊娠期特有的疾病，未恢復正常者可能是原有慢性高血壓未被發(fā)現(xiàn)導致。但一項近88萬例的孕婦調查顯示慢性高血壓合并妊娠僅占2.3%[20]。有研究發(fā)現(xiàn)，HDP患者遠期發(fā)生高血壓的風險是正常孕婦的3.43倍[21]。White等[22]隨訪子癇前期患者30年，其中有60%發(fā)生高血壓，而既往無子癇前期病史的婦女中發(fā)展為高血壓者僅20%。Lykke等[23]發(fā)現(xiàn)HDP患者產后發(fā)生高血壓的風險是正常妊娠婦女的5.31倍，其中輕度子癇前期患者是正常妊娠婦女的3.61倍，重度子癇前期患者是正常妊娠婦女的6.07倍，因此認為HDP可以誘發(fā)永久高血壓。無論是產后遺留高血壓，還是誘發(fā)原有未被發(fā)現(xiàn)的慢性高血壓，HDP患者產后仍存在高血壓的發(fā)生率顯著高于正常孕婦。Edlow等[24]認為HDP是女性遠期血管疾病風險評估、預防及干預的重要窗口和機遇期，在該研究中子癇前期患者最早在產后6個月出現(xiàn)高血壓。

近年研究表明，HDP也存在遠期心腦血管疾病的風險[25]，HDP產婦死于心血管疾病和腦血管疾病的風險約為孕期未發(fā)生HDP婦女的2倍。Brown等[26]發(fā)現(xiàn)HDP產婦產后心血管疾病患病風險為未發(fā)生HDP產婦的2.28倍，腦血管疾病風險則為1.76倍。因此，2011年美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）發(fā)布的女性心血管疾病防治指南首次明確將HDP病史列為女性心血管疾病的風險因素，倡導產科、心血管和社區(qū)醫(yī)生共同管理女性心血管疾病風險[25]。

年齡是HDP患者產后血壓變化的影響因素之一，也是出現(xiàn)產后持續(xù)性高血壓（即高血壓遺留）的獨立風險因素[27]，表明年齡越大，產婦最終結局發(fā)展為慢性高血壓的概率越大。因此，對HDP患者進行產后長期隨訪，給予抗高血壓治療的意義重大。產后正規(guī)抗高血壓治療可降低高血壓遺留率，同時也可顯著縮短高血壓恢復正常所需時間，并可加快尿蛋白轉陰。建議對所有HDP患者于產后進行長期追蹤隨訪，特別是對有子癇、血壓值過高、HDP發(fā)病早、HDP程度重、有高血壓家族史、患者母親有HDP者更應密切觀察，積極抗高血壓治療，達到降低女性高血壓發(fā)生率的目的。

但對于HDP孕產婦產后如何隨訪和管理的文獻較少，高齡孕產婦的相關文獻則更少。目前大部分指南建議，產后6周患者血壓仍未恢復正常時應于產后12周再次復查血壓，以排除慢性高血壓，必要時建議內科診治[28]。結合前文所述文獻，針對HDP產婦，本文筆者建議若產后6周血壓正常，則每月測量血壓；若產后6周血壓未恢復正常，則內科診治及隨訪。

3 高脂血癥與肥胖

近年來，人們對妊娠期營養(yǎng)狀況越來越重視，部分孕婦存在盲目補充營養(yǎng)的情況，而且大多數(shù)孕婦在孕期運動偏少，易引起高脂血癥。

3.1 高齡孕產婦并發(fā)高脂血癥與肥胖的風險年齡是妊娠并發(fā)癥的高危因素，也是脂代謝異常的獨立危險因素。有研究表明，高齡孕婦血清三酰甘油、膽固醇和低密度脂蛋白水平均明顯高于適齡孕婦，提示高齡孕婦發(fā)生血脂異常的風險增加，從而高血壓、糖尿病等并發(fā)癥發(fā)生的風險升高[29]。同時，我國婦女孕期體質量及其增長均值呈增高趨勢，肥胖孕產婦也越來越多。調查顯示，肥胖孕產婦在我國的發(fā)生率為18.6%[30]。肥胖問題也是高齡孕產婦面臨的問題，隨著孕產婦年齡的增加，肥胖的發(fā)生率增加。研究顯示，孕前BMI升高會增加高脂血癥及GDM的發(fā)生風險，特別是高齡孕婦[31]。同時，肥胖是遠期代謝性疾病的危險因素。肥胖是促進T2DM發(fā)生的累加因素。據統(tǒng)計約35.26%婦女孕期體質量過度增長，其產后糖尿病發(fā)生風險將是孕期體質量適度增長婦女的1.47倍[32]。

3.2 高齡孕產婦并發(fā)高脂血癥與肥胖隨訪的重要性及產后管理策略有研究認為，產后血脂水平于產后24 h明顯下降，4～6周后恢復正常[33]。也有研究認為，雖然產后1周內血脂水平下降明顯，但約1年才能恢復至正常水平[34]。而產后體質量滯留是女性肥胖的重要原因，有19.2%的母親在產后9個月時體質量滯留了7.5 kg[35]。這將影響女性中老年時期的超重與肥胖的發(fā)生，構成了多系統(tǒng)慢性病發(fā)生的重要危險因素。

對高脂血癥與肥胖孕產婦產后如何隨訪和管理的研究極少，也無相應的指南，尚需進一步研究。針對高齡高脂血癥及肥胖產婦，本文筆者建議若產后6周血脂正常，則每半年檢測1次，并指導控制體質量；若產后6周血脂未恢復正常，則內科、營養(yǎng)科診治。

4 MS與綜合管理

MS是一組多種代謝紊亂集一身的復雜代謝紊亂癥候群，包括肥胖、高血糖、高血壓和血脂異常等，是導致糖尿病和心腦血管疾病的危險因素之一[36]。近年來，隨著全球人群肥胖增多，MS發(fā)病率呈上升趨勢。全球數(shù)據顯示，14%～34%的成年人患有MS[37-38]。我國女性總體發(fā)病率為24.2%[39]。

有研究報道，MS患者發(fā)生心腦血管疾病的風險是健康人群的3倍，其心腦血管疾病的病死率為健康人群的6倍。另外，MS的發(fā)病率隨著BMI的增加明顯增加。Ervin等[37]的研究發(fā)現(xiàn)，超重女性MS發(fā)病危險為正常體質量或低體質量女性的5.5倍，肥胖女性則為17倍。子癇前期患者的MS發(fā)病率為10.9%～27.3%[40]。妊娠早期（妊娠8～12周）診斷為妊娠期糖耐量異常的孕婦與糖耐量正常孕婦比較，產后MS發(fā)病率增加43%；產后7年，早發(fā)型GDM婦女發(fā)生MS的風險是正常妊娠婦女的9.18倍[41]；GDM患者產后10年約30%～40%發(fā)生MS[42]。

MS的組分包括肥胖、高血壓、血脂異常及高血糖，盡管這些獨立組分本身即為T2DM及心腦血管疾病的危險因素，但同時這些組分之間又互為影響因素。孕期脂質代謝的水平可影響HDP、GDM的發(fā)生風險[43]；產后5年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，GDM患者除糖代謝異常外，尚存在高三酰甘油、高膽固醇等脂代謝異常，腰臀比增加[44]。

而高齡女性恰恰具有肥胖、糖脂代謝紊亂這些危險因素，因此高齡女性MS發(fā)病率隨著年齡的增長逐漸增加。由此可見，完善高齡孕產婦的產后指導，加強孕期規(guī)范管理具有極其重要的意義。因此，除了上述單項疾病所需的隨訪和管理外，更應該采用全局管理的理念，統(tǒng)籌隨訪，而不僅僅只關注單個疾病的風險，同時進行血糖、血脂、血壓等監(jiān)測，注意控制體質量和腰圍等。目前的孕產婦健康管理一般所涉及的時間為整個妊娠過程一直到產后42 d，隨訪管理的時長不足，頻度不夠。應當增強宣傳教育，鼓勵高齡產婦主動接受定期隨訪管理；社區(qū)保健醫(yī)生則需要高度的工作責任心，加強規(guī)律管理，督促產婦進行相關隨訪檢查，養(yǎng)成良好生活習慣，使相關不安全因素降至最低。

5 結語

高齡孕產婦的逐年增多已成為難以改變的趨勢，產科醫(yī)生應針對此趨勢調整工作重點，提高其對年齡因素的關注與重視。高齡婦女妊娠后會使原有的基礎疾病加重，發(fā)生并發(fā)癥的概率增加，需加強對高齡孕產婦產后的規(guī)范管理。產后隨診應注意監(jiān)測血糖、血脂、血壓、體質量和腰圍等，采用全局隨訪理念，多學科合作（內分泌、產科、營養(yǎng)科）并及時給予干預治療，從而降低遠期代謝性疾病的發(fā)病風險。