子宮肉瘤研究進展

陶勝男，周穎，孫金，葉桂萍，胡來花，胡衛(wèi)平

子宮肉瘤是一種少見的惡性腫瘤，約占女性生殖道惡性腫瘤的1%，子宮惡性腫瘤的3%～7%，其惡性程度較高，極易復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移，預(yù)后不佳[1]。子宮肉瘤分為原發(fā)性和繼續(xù)性，既可原發(fā)于子宮肌層、肌層內(nèi)結(jié)締組織及子宮內(nèi)膜間質(zhì)，亦可繼發(fā)于惡變的子宮平滑肌瘤。根據(jù)2009年子宮肉瘤的國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期[2]，子宮肉瘤主要分為子宮平滑肌肉瘤、子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤及子宮腺肉瘤3種病理類型，癌肉瘤被認為是去分化的子宮內(nèi)膜癌，已不歸屬于子宮肉瘤。子宮肉瘤惡性程度極高，但術(shù)前診斷困難，與子宮肌瘤等良性腫瘤不易鑒別，故其診斷和治療一直是廣大學(xué)者關(guān)注的焦點?，F(xiàn)總結(jié)子宮肉瘤的臨床表現(xiàn)、血清學(xué)及影像學(xué)檢查、病理特征及治療和預(yù)后等，以期對子宮肉瘤有較全面的認識。

1 臨床表現(xiàn)

子宮平滑肌肉瘤是最常見的子宮肉瘤，其次是子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤及子宮腺肉瘤[3]。子宮肉瘤多發(fā)生于圍絕經(jīng)期或者絕經(jīng)期女性，最常見癥狀為異常陰道出血，其次是自覺腹部包塊、腹痛等不適[3-4]，如腫瘤增大迅速，尤其是在3～6個月內(nèi)體積增大一倍者，應(yīng)高度懷疑為子宮肉瘤。如腫瘤發(fā)生破潰、感染、形成潰瘍等，陰道可有大量膿性分泌物排出并伴有惡臭。如腫瘤增長過大，壓迫膀胱或直腸，可出現(xiàn)尿頻、便秘等壓迫癥狀。子宮肉瘤的臨床表現(xiàn)雖無特異性，一旦出現(xiàn)上述癥狀仍需謹慎，尤其是絕經(jīng)后未行激素替代治療的女性。

2 輔助檢查

2.1 血清學(xué)檢查子宮肉瘤尚無特異性的血清學(xué)標志物，近年來學(xué)者們對此不斷探索。有較多學(xué)者認為血清乳酸脫氫酶（LDH）在子宮肉瘤的診斷中有一定的參考意義[5-7]。在Goto等[5]的研究中，單用磁共振成像（MRI）診斷子宮肉瘤的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值及準確率分別為100%、93.8%、83.3%、100%、95.2%，聯(lián)合LDH檢測之后上述指標全部提高為100%。Nishigaya等[6]通過一項回顧性分析認為，聯(lián)合患者術(shù)前血清LDH、D-二聚體及C反應(yīng)蛋白檢測可用于協(xié)助鑒別診斷子宮平滑肌肉瘤及子宮肌瘤，尤其是退行性或不典型子宮肌瘤。同時有研究認為惡性腫瘤與全身炎癥反應(yīng)有關(guān)。Cho等[8]的研究發(fā)現(xiàn)血清中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）對診斷子宮肉瘤有參考價值。

2.2 超聲檢查超聲檢查簡單易行、無創(chuàng)，能夠較準確地提示子宮內(nèi)膜、子宮肌層的異常病變，是婦產(chǎn)科首選的輔助檢查方式。Exacoustos等[9]認為，單發(fā)、腫瘤直徑≥8 cm、腫瘤中心及周邊有豐富血管且發(fā)生囊性變等變化者應(yīng)高度懷疑子宮肉瘤。Cho等[8]也認為腫瘤直徑≥8 cm是子宮肉瘤的獨立危險因素，但其認為Exacoustos等[9]的研究中子宮肉瘤所占比例（8/233）太少，腫瘤數(shù)目在子宮腫瘤良惡性的判斷中并無參考意義。目前超聲檢查雖不能明確鑒別子宮腫瘤的良惡性，但仍有一定的指導(dǎo)意義，如果有上述表現(xiàn)或者腫瘤生長過快、邊界不清晰、有較多內(nèi)部出血等情況，應(yīng)考慮子宮肉瘤。

2.3 MRI其對軟組織成像有獨特優(yōu)勢，常用于判斷腫瘤的來源及向周邊浸潤程度等，目前MRI越來越多地應(yīng)用于子宮腫瘤良惡性的術(shù)前評估。子宮腫瘤在普通MRI上的成像具有多種形式，如未變性子宮平滑肌瘤在T2WI呈與周圍肌層類似的低信號，當(dāng)發(fā)生囊性變或黏液樣變時，可呈高信號，且邊界顯示不清，與子宮肉瘤的圖像鑒別較困難[10]，故目前用于診斷子宮肉瘤研究較多的是MRI擴散加權(quán)成像（DWI）及增強MRI。DWI顯著改善了MRI的診斷性能，表觀擴散系數(shù)（ADC）是DWI反映水分子擴散能力的指標。Thomassin-Naggara等[11]對51例患者的DWI結(jié)果進行分析認為，高DWI（高于尿）、中間T2WI（高于臀?。┖偷虯DC值是子宮肉瘤的預(yù)測指標。Zhang等[12]也認為子宮肉瘤的ADC值較子宮肌瘤低。但鑒于子宮肉瘤具有多相性，且上述研究中均受子宮肉瘤病例數(shù)限制未對ADC具體截斷值進行探索，Dubreuil等[13]認為將DWI用于子宮良惡性腫瘤的診斷仍需進一步探索。目前國內(nèi)外對增強MRI鑒別診斷子宮肉瘤的報道較少，Goto等[5]通過對比分析10例子宮肉瘤和32例子宮肌瘤發(fā)現(xiàn)，在注射螯合劑后子宮肉瘤強化較早，于60 s達峰值后即維持在高強化水平，而子宮肌瘤的強化較晚，程度較低。不同分型子宮肉瘤的MRI特征有重疊[10]，子宮肉瘤的MRI圖像特征仍需進一步深入探索。

3 病理特征

3.1 子宮平滑肌肉瘤的病理特征子宮平滑肌肉瘤是臨床最常見的病理類型，大體標本一般是單發(fā)的較大腫塊，切面質(zhì)軟，魚肉狀，無平滑肌細胞的漩渦狀結(jié)構(gòu)。鏡下細胞大小不一、形態(tài)各異，表現(xiàn)為嚴重的核異型及高有絲分裂率，通常每10個高倍鏡視野有絲分裂象可達15個（15個/10個HPF），伴有出血及特征性的凝固性壞死[3,14]。子宮平滑肌肉瘤具有平滑肌免疫表型，包括平滑肌肌動蛋白（SMA）、desmin和hcaldesmon陽性，此外可檢測到組蛋白去乙?；?及過表達的p53和p16[15]。但要注意上皮樣和黏液樣平滑肌肉瘤這兩種特殊類型，其細胞核異型性均較輕微，有絲分裂象較少，常＜3個/10個HPF[3,15]。上皮樣平滑肌肉瘤可無壞死灶，而黏液樣平滑肌肉瘤的細胞數(shù)目減少常見，易誤診為良性腫瘤。包膜受侵是上述兩種肉瘤與良性腫瘤鑒別的主要依據(jù)[3,15]。

3.2 子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤的病理特征子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤細胞形態(tài)類似于增殖期子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞，分為低級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、高級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤及未分化子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤。低級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤病變呈惰性生長，腫瘤可位于子宮內(nèi)膜、肌層及漿膜下，邊界不清[16]。鏡下腫瘤細胞是具有圓形或卵圓形細胞核和細胞質(zhì)稀少的小細胞，通常顯示輕度核異型及低有絲分裂活性，有絲分裂象＜5個/10個HPF，壞死較少[16]。CD10、WT1、雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）的表達常見[17]。高級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤大體標本切面呈魚肉狀，出血及壞死多見。鏡下腫瘤由類似子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞的非典型細胞組成，但缺乏診斷未分化的子宮肉瘤所需的多態(tài)性。細胞傾向于形成緊密的巢，通常表現(xiàn)出舌樣肌層浸潤，有絲分裂活性始終較高，有絲分裂象常＞10個/10個HPF[18]。未分化子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤通常呈息肉狀，切面灰白色，具有明顯的出血和壞死區(qū)域。鏡下存在破壞性肌層浸潤及廣泛的細胞壞死，通常不存在低級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤的血管內(nèi)蠕蟲狀栓塞，且具有明顯的細胞多形性和較高的有絲分裂活性，有絲分裂象幾乎總是超過10個/10個HPF，有時接近50個/10個HPF[4,19]。未分化子宮內(nèi)膜肉瘤可表達CD10、ER、PR、SMA、desmin 及 keratin[19]。

3.3 子宮腺肉瘤的病理特征子宮腺肉瘤大體常呈息肉樣，直徑可為1～17 cm，平均直徑5 cm，絕大部分來源于子宮，也可發(fā)生于卵巢[4]。鏡下由良性的上皮成分及惡性間質(zhì)成分組成，可見壞死組織、肌層浸潤及淋巴脈管浸潤[20]。這種雙相細胞分化是腺肉瘤的特征，上皮樣成分可有異型性，間質(zhì)成分的特征是被紡錘形細胞或圓形細胞包繞形成的袖套樣結(jié)構(gòu)[3]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的標準，診斷子宮腺肉瘤需1～2個核分裂象/10個HPF[3]，而有學(xué)者認為，當(dāng)有袖套樣結(jié)構(gòu)時，即使無核分裂象，亦可作出子宮腺肉瘤的診斷[21]。子宮腺肉瘤無特異性的免疫組織化學(xué)標記，最常用的是CD10及WT1，其次是vimentin（86%）、SMA（50～68%）、desmin（32%～62.5%）[4]。

4 治療及預(yù)后

4.1 子宮平滑肌肉瘤的治療及預(yù)后子宮平滑肌肉瘤是最常見的子宮肉瘤，約占所有子宮惡性腫瘤的1%～2%[3]。多項研究表明，Ⅰ期子宮平滑肌肉瘤患者的5年生存率為76%，Ⅱ期為60%，而晚期病變患者的生存率僅為10%～15%[22]，復(fù)發(fā)率為45%～75%，最常見的復(fù)發(fā)部位是肺部（40%），其次是腹腔、皮膚/軟組織、肝實質(zhì)、腦和骨[1,23]。首次復(fù)發(fā)的時間差異很大，但中位間隔時間為12～24個月[23]。轉(zhuǎn)移性疾病患者通常在2年內(nèi)死亡[24]。目前子宮平滑肌肉瘤的治療首選手術(shù)治療，根據(jù)患者的手術(shù)分期輔助放、化療[15]。對于局限于子宮的子宮平滑肌肉瘤，全子宮切除術(shù)是普遍認可的最佳初始治療，是否行卵巢切除及淋巴結(jié)清掃仍存在爭議。有研究認為，原發(fā)性子宮平滑肌肉瘤向卵巢的轉(zhuǎn)移是罕見的，發(fā)生率小于5%[1]。絕經(jīng)前的早期子宮平滑肌肉瘤患者可考慮保留卵巢[3]。早期子宮平滑肌肉瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性率僅為5%～11%[22]，清掃淋巴結(jié)并未增加子宮平滑肌肉瘤患者的生存獲益[22]。在患有早期疾病的患者中，多項研究已經(jīng)證明復(fù)發(fā)率和無病生存率在接受各種輔助治療方案和術(shù)后簡單觀察治療的患者之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[15]，目前不強烈推薦輔助治療?；加型砥诩膊〉幕颊哳A(yù)后較差。雖然大部分患者診斷時病灶局限于子宮或局部擴散，但30%～35%患有轉(zhuǎn)移性肉瘤[15]。晚期病變的治療方式仍首選手術(shù)切除病灶，放射治療可能有助于控制局部復(fù)發(fā)，化療使晚期疾病患者的生存率有所提高[22]，可選擇單藥阿霉素或吉西他濱聯(lián)合多西紫杉醇化療方案[15]。

4.2 子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤的治療及預(yù)后低級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤表現(xiàn)為惰性生長，60%患者診斷時是Ⅰ期。腫瘤分期是影響預(yù)后的重要因素，Ⅰ期患者的5年生存率大于90%，而晚期腫瘤的5年生存率下降為40%～50%[18]。約1/3的患者復(fù)發(fā)，該疾病的特征在于晚期復(fù)發(fā)，Ⅰ期患者可以在初始診斷后10～20年復(fù)發(fā)[18]。最常見復(fù)發(fā)部位為骨盆和腹部，肺部和陰道較少見[3]。約30%的患者可見淋巴結(jié)受累[18]。早期患者應(yīng)行全子宮及雙側(cè)附件切除術(shù)，切緣陰性是重要的預(yù)后因素，晚期患者應(yīng)嘗試行腫瘤細胞減滅術(shù)[25]。低級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤患者的輔助治療取決于疾病分期。對于切緣陰性的Ⅰ期患者，可隨訪觀察[26]。子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤是激素依賴性的，通常表達ER和PR（分別為70%和95%），對于Ⅱ～Ⅳ期患者，激素治療可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，而輔助化療或放療通常是無效的[26]。目前國內(nèi)外對高級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤的報道較少，診斷時通常為晚期疾病，中位總體生存時間約11～23個月，且極易復(fù)發(fā)。高級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤缺乏ER、PR表達，激素治療無效，手術(shù)并輔助放、化療可能會延長患者的生存時間[19]。有研究報道，復(fù)發(fā)性易位是低級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤和高級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤中的常見現(xiàn)象，低級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤中最常見的易位是t（7；17）（p15;q21），導(dǎo)致JAZF1-SUZ12基因融合，其有致瘤性，免疫治療可能對其有效[18]。未分化子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤預(yù)后非常差，大多數(shù)患者在診斷后2年內(nèi)死亡[4]。Abeler等[24]認為血管侵犯是唯一具有統(tǒng)計學(xué)意義的預(yù)后因素，無血管侵犯時，5年生存率為83%，而存在血管侵犯時，5年生存率僅為17%。局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移與高死亡率相關(guān)。治療方式主要是手術(shù)治療，同時可輔助放療或化療[3]。

4.3 子宮腺肉瘤的治療及預(yù)后子宮腺肉瘤是一種低度惡性腫瘤，預(yù)后尚可，子宮肌層浸潤和肉瘤過度生長是影響子宮腺肉瘤預(yù)后的主要因素，無肉瘤過度生長的患者5年總生存率為70%～80%，而有肉瘤過度生長的患者降低為50%～60%[4]。子宮腺肉瘤通常局部復(fù)發(fā)，遠處轉(zhuǎn)移較少見。全子宮及雙側(cè)附件切除術(shù)是首選治療方式[4]。目前尚無前瞻性或隨機對照研究證明輔助治療可改善子宮腺肉瘤總體生存率。對于有肌層浸潤或者腫瘤過度生長的患者，可輔助放療或者化療降低患者復(fù)發(fā)風(fēng)險[4]。對于局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性子宮腺肉瘤，可手術(shù)切除后輔助多柔比星/異環(huán)磷酰胺等藥物化療。放療適用于轉(zhuǎn)移性病變的局部控制，也可考慮促性腺激素釋放激素激動劑、醋酸甲地孕酮、甲羥孕酮等激素治療[4]。

5 結(jié)語

子宮肉瘤的預(yù)后較差，易遠處轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，治療后需密切隨訪，且需長期隨訪。該疾病無特異性的臨床表現(xiàn)，雖然學(xué)者們在不斷積極探索對子宮肉瘤有診斷意義的血清學(xué)標志物及輔助影像學(xué)檢查特征，目前子宮肉瘤的診斷仍主要依靠術(shù)后病理結(jié)果。子宮肉瘤的治療首選手術(shù)，術(shù)后可根據(jù)患者的不同病理類型及手術(shù)分期輔助放化療、激素治療或者免疫治療。