IL-20亞家族在變應(yīng)性氣道炎性疾病中的研究現(xiàn)狀*

熊亞軍，金日群，彭韶平

(贛南醫(yī)學(xué)院 1.2016級(jí)碩士研究生；2.第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，江西 贛州 341000)

白介素(Interleukin，IL)-20亞家族成員包括：IL-19、IL-20、IL-22、IL-24和IL-26，它們之間有著相同的受體亞單位、下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以及相似的靶細(xì)胞和生物學(xué)功能，并且越來越多的基礎(chǔ)和臨床研究均發(fā)現(xiàn)該家族與變應(yīng)性氣道炎性疾病的發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)聯(lián)。而變應(yīng)性鼻炎和哮喘是目前最為普遍的變應(yīng)性氣道炎性疾病，且常將兩者稱為“同一氣道，同一疾病”[1]。它們都會(huì)給患者本身以及社會(huì)和家庭帶來很大的負(fù)擔(dān)。在這兩種疾病的發(fā)生過程中，Th1、Th2和Th17等T細(xì)胞亞群的變化起著非常關(guān)鍵的作用。而除之以外，近年來發(fā)現(xiàn)越來越多的細(xì)胞因子和細(xì)胞亞群與變應(yīng)性鼻炎和哮喘的發(fā)生有關(guān)[2]，IL-20亞家族細(xì)胞因子就是其中之一，并且IL-20亞家族還對Th1、Th2和Th17等T細(xì)胞亞群具有調(diào)節(jié)作用。本文將主要對IL-20亞家族細(xì)胞因子的特點(diǎn)以及各成員在變應(yīng)性鼻炎和哮喘中的研究現(xiàn)狀進(jìn)行簡要綜述。

1 IL-20亞家族特點(diǎn)

IL-20亞家族細(xì)胞因子主要由免疫細(xì)胞分泌，甚至在某些情況下僅由免疫細(xì)胞分泌。它們是免疫系統(tǒng)和上皮組織之間聯(lián)系的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，能促進(jìn)淋巴細(xì)胞和上皮細(xì)胞之間的聯(lián)系，從而強(qiáng)化上皮的先天性免疫和組織修復(fù)過程，但是它們這種獨(dú)特的生物學(xué)功能并不是由免疫細(xì)胞決定，而是取決于上皮細(xì)胞中限制性表達(dá)的相應(yīng)受體[3]。它們通過與受體結(jié)合發(fā)出信號(hào)，其中IL-19、IL-20和IL-24的信號(hào)傳導(dǎo)需要IL-20RB，IL-22和IL-26需要IL-10RB。IL-20RB可以和IL-20RA形成一個(gè)異二聚體受體結(jié)合IL-19、IL-20或IL-24，也可以和IL-22RA1結(jié)合形成IL-20和IL-24的另一種受體復(fù)合物；IL-10RB與IL-22RA1或IL-20RA結(jié)合形成異二聚體，分別構(gòu)成IL-22或IL-26的功能性受體[4]。IL-20RA和IL-20RB主要表達(dá)于皮膚、肺、卵巢等，而腸道和肝臟少見，一般情況下它們兩者間不會(huì)直接結(jié)合，但是當(dāng)配體存在時(shí)，可以快速形成1∶1∶1的復(fù)合物；IL-10RB普遍表達(dá)于造血系統(tǒng)，而IL-22RA1卻表達(dá)于造血系統(tǒng)以外的少數(shù)組織[3]。它們這種具有相同受體亞單位和獨(dú)特受體表達(dá)模式的特點(diǎn)，不但決定了IL-20亞家族細(xì)胞因子之間具有相似的靶細(xì)胞和生物學(xué)功能，還決定了它們功能的獨(dú)特性。此外，在與受體結(jié)合后，它們都主要通過JAK-STAT通路進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并主要激活STAT3[3]，這也是它們具有相似生物學(xué)功能的原因之一。

2 IL-20亞家族與變應(yīng)性氣道炎性疾病

隨著對IL-20亞家族研究的深入，發(fā)現(xiàn)它們具有調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群的作用，其中就包括Th1、Th2和Th17細(xì)胞亞群，而這些T細(xì)胞亞群的變化與變應(yīng)性鼻炎和哮喘的發(fā)生密切相關(guān)。所以，IL-20亞家族成員可能與變應(yīng)性鼻炎和哮喘的發(fā)生發(fā)展有著重要的聯(lián)系。以下主要闡述IL-20亞家族細(xì)胞因子及其在變應(yīng)性氣道炎性疾病(變應(yīng)性鼻炎和哮喘)中作用的研究現(xiàn)狀。

2.1 IL-22與變應(yīng)性氣道炎性疾病從2000年首次被報(bào)道以來，IL-22是家族里被研究最多的成員，它也是探索IL-20亞家族獨(dú)特生物學(xué)功能的源頭。起初，IL-22是從IL-9刺激的T細(xì)胞系克隆所得，并被命名為IL-10相關(guān)的T細(xì)胞誘導(dǎo)因子[3]?，F(xiàn)在認(rèn)為IL-22可能是一種Th17/Th22型細(xì)胞因子[5]，主要由Th17、Th22細(xì)胞分泌產(chǎn)生，也可由Th1、Th2、NK等細(xì)胞產(chǎn)生[6]，雖然Th17細(xì)胞主要產(chǎn)生另一種細(xì)胞因子IL-17，但是已有研究證實(shí)IL-22可以獨(dú)立于IL-17產(chǎn)生[7]。IL-22并不像大多數(shù)細(xì)胞因子那樣作用于造血細(xì)胞，其靶細(xì)胞主要是非造血功能組織的上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞，與這些細(xì)胞上表達(dá)的相應(yīng)受體結(jié)合，主要通過JAK-STAT3通路進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。IL-22的受體是一種由IL-22RA和IL-10RB組成的異二聚體跨膜復(fù)合物，其中IL-10RB的表達(dá)較普遍，而IL-22RA亞單位僅表達(dá)于少數(shù)非免疫細(xì)胞中[8]，如組織的上皮細(xì)胞。IL-22不僅能夠通過誘導(dǎo)上皮細(xì)胞的增殖和抑制上皮細(xì)胞的凋亡來促進(jìn)上皮組織的再生，還在腸道、口腔黏膜、肺和上皮等組織的宿主防御中起重要作用，除此之后，研究還顯示IL-22能誘導(dǎo)多種促炎分子(IL-1、IL-6、IL-8等)的表達(dá)，這些研究結(jié)果表明IL-22可能具有組織保護(hù)和促進(jìn)炎癥雙重作用[7]。而目前多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為IL-22在變應(yīng)性鼻炎和哮喘中主要起抑制炎癥作用，IL-22可以減少Th2型細(xì)胞因子的產(chǎn)生、降低氣道炎癥，對免疫應(yīng)答具有負(fù)向調(diào)節(jié)作用[5,9-11]。有研究發(fā)現(xiàn)，抗體中和IL-22后，變應(yīng)性氣道炎癥中的Th2型細(xì)胞因子(IL-13)水平增加[9]。Fang等也發(fā)現(xiàn)，在卵清蛋白誘導(dǎo)的變應(yīng)性氣道炎癥動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，IL-22的過表達(dá)可以引起IL-13的降低，Th1型細(xì)胞因子(IFN-γ)的升高以及IL-17A降低的趨勢[5]。Th1、Th2、Th17等細(xì)胞亞群的變化引起的相應(yīng)細(xì)胞因子量的改變在變應(yīng)性鼻炎和哮喘的發(fā)生中起著關(guān)鍵作用。而IL-22可以促進(jìn)Th1型細(xì)胞因子的產(chǎn)生，降低Th2、Th17型細(xì)胞因子的產(chǎn)生，表明IL-22可能與變應(yīng)性鼻炎和哮喘的發(fā)生密切相關(guān)。另外，氣道重塑是哮喘的一個(gè)重要特征且與氣道高反應(yīng)性密切相關(guān)，而上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化在氣道重塑中發(fā)揮著重要作用，有研究顯示，IL-22能夠促進(jìn)TGF-β1介導(dǎo)的哮喘支氣管上皮細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程[12]。哮喘和變應(yīng)性鼻炎都是以嗜酸性粒細(xì)胞浸潤為主的慢性炎性疾病，嗜酸性粒細(xì)胞在其發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。Taube等[10]在變應(yīng)性氣道炎性疾病動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷难芯恐邪l(fā)現(xiàn)，IL-22缺乏不僅會(huì)導(dǎo)致肺中IL-5、IL-13等的表達(dá)增加，而且嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤也會(huì)增加，但是在造模前給予IL-22治療，IL-13的表達(dá)明顯降低，氣道炎癥也顯著改善。另外也有研究發(fā)現(xiàn)，IL-22在氣道炎癥中可以通過減少嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量來發(fā)揮抗炎作用；抗體中和IL-22后，氣道中嗜酸性粒細(xì)胞募集會(huì)增多[6,9]。但是有少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道，在變應(yīng)性鼻炎患者的外周血中IL-22+Th細(xì)胞數(shù)量和血清中IL-22含量都明顯上升且與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)[13-14]，在哮喘中IL-22的表達(dá)水平也明顯升高并且與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)[15]。這些研究又顯示出IL-22在變應(yīng)性鼻炎和哮喘中也起著促進(jìn)炎癥的作用。

綜上，IL-22可以通過調(diào)節(jié)Th1、Th2、Th17細(xì)胞亞群，從而引起它們產(chǎn)生的細(xì)胞因子的改變，以及影響氣道重塑和嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)目，進(jìn)而參與變應(yīng)性鼻炎和哮喘的發(fā)生發(fā)展，至于IL-22在變應(yīng)性鼻炎和哮喘中是起到抑制炎癥的作用，還是促進(jìn)炎癥的發(fā)生，目前仍有爭議，筆者傾向于抑炎的觀點(diǎn)。

2.2 IL-19與變應(yīng)性氣道炎性疾病IL-19是2000年發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞因子，IL-19基因最初是利用表達(dá)序列標(biāo)簽數(shù)據(jù)庫克隆所得的一種IL-10基因同源物，位于人類染色體1q32上[3]。IL-19主要由活化的單核細(xì)胞產(chǎn)生，少量由B細(xì)胞以及非免疫細(xì)胞(如角質(zhì)形成細(xì)胞和胎膜等)產(chǎn)生[16-17]。IL-19通過與IL-20RA和IL-20RB組成的異二聚體受體復(fù)合物結(jié)合而起作用，這兩種受體亞單位大量表達(dá)于許多組織，如皮膚、肺、生殖器等，但是IL-20RA亞單位卻不表達(dá)于免疫細(xì)胞，盡管如此，IL-19的許多生物學(xué)功能還是與免疫細(xì)胞密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-19可以刺激初始T細(xì)胞向Th2極化，使其向Th2細(xì)胞分化的方向發(fā)展，促進(jìn)Th2型細(xì)胞因子(IL-4、IL-13等)的生成，抑制Th1型細(xì)胞因子(IFN-γ等)生成，從而影響Th1/Th2平衡[16,18-19]。而Th1/Th2失衡作為變應(yīng)性鼻炎和哮喘發(fā)生中最被認(rèn)可的機(jī)制都與IL-19關(guān)系如此密切，那么IL-19是否也與變應(yīng)性鼻炎和哮喘的發(fā)生相關(guān)呢？研究發(fā)現(xiàn)，在哮喘患者和模型小鼠的血清中IL-19表達(dá)明顯升高，肺中IL-19 mRNA的表達(dá)也增加，且IL-4和IL-13含量上升，IFN-γ水平下降[16]。并且還發(fā)現(xiàn)，在哮喘中不僅IL-19能夠促進(jìn)Th2型細(xì)胞因子的產(chǎn)生，而且IL-4、IL-13也能促進(jìn)IL-19的表達(dá)，從而形成一個(gè)正反饋環(huán)，進(jìn)一步加重Th2型反應(yīng)應(yīng)答[17]。但是也有個(gè)別文獻(xiàn)報(bào)道，在變應(yīng)性鼻炎患者中IL-19可以通過抑制鼻成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子而抑制嗜酸性粒細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥[20]，表明IL-19也可能在變應(yīng)性鼻炎中起著抑制炎癥作用，但是目前相關(guān)報(bào)道較少。

綜上，IL-19在變應(yīng)性氣道炎性疾病的發(fā)生中可通過影響Th1/Th2平衡，從而起促進(jìn)炎癥的作用。并且IL-19可能位于哮喘發(fā)生的兩個(gè)關(guān)鍵途徑(Th2反應(yīng)和炎癥反應(yīng))的軸點(diǎn)上[16]。

2.3 IL-20與變應(yīng)性氣道炎性疾病IL-20最初也是通過表達(dá)序列標(biāo)簽數(shù)據(jù)庫克隆所發(fā)現(xiàn)，也位于人類染色體1q32上[3]，可由多種細(xì)胞產(chǎn)生如活化的單核細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞等[21-22]。它具有和IL-19相同的受體復(fù)合物IL-20RA/IL-20RB，此外還有另一種受體復(fù)合物IL-22RA/IL-20RB，其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)也主要通過JAK-STAT3通路進(jìn)行。已經(jīng)知道IL-20作為一種促炎細(xì)胞因子，與銀屑病、狼瘡性腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的發(fā)生都有關(guān)系[21]。那么是否也能跟IL-19一樣在變應(yīng)性氣道炎性疾病中起著促炎作用呢？研究發(fā)現(xiàn)，IL-20可通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子參與T細(xì)胞介導(dǎo)的疾病發(fā)生，并且T細(xì)胞長期暴露于IL-20中，會(huì)引起初始T細(xì)胞向Th2細(xì)胞極化的增多，分泌的IL-4，IL-13增加，而分泌的IFN-γ減少[18]。并且已有研究發(fā)現(xiàn)，在哮喘患者和模型小鼠的血清及氣道上皮中，IL-20及其受體復(fù)合物IL-20RA/IL-20RB的表達(dá)均明顯增加，并且與Th2型細(xì)胞因子(IL-4，IL-5，IL-13)的含量呈正相關(guān)，IL-20還與哮喘的嚴(yán)重程度以及氣道重塑也都密切相關(guān)[23-24]。這說明了IL-20促進(jìn)了哮喘的發(fā)生發(fā)展。

綜上，IL-20作為一種促炎細(xì)胞因子，也參與引起哮喘的氣道炎癥和氣道重塑，并可能是通過影響Th1/Th2平衡來參與哮喘的發(fā)生。

2.4 IL-24與變應(yīng)性氣道炎性疾病IL-24最初是從正常的黑色素細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在知道其主要由活化的單核細(xì)胞和IL-4誘導(dǎo)的Th2細(xì)胞產(chǎn)生[22]。就像最初被稱作腫瘤抑制分子一樣，目前主要認(rèn)為IL-24具有抗腫瘤作用，它可以通過誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡、抑制癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移來發(fā)揮抗腫瘤作用，并且還具有抗血管生成特性[25-26]。雖然也有研究報(bào)道，IL-24是變應(yīng)性炎癥和上皮Th2極化狀態(tài)的一種潛在標(biāo)記物[27]，但是目前關(guān)于IL-24與變應(yīng)性氣道炎性疾病的研究仍非常少。而IL-24和IL-19、IL-20不僅細(xì)胞來源相似，基因也都位于相近的人染色體位置上，而且它們?nèi)哌€具有相同的受體復(fù)合物和信號(hào)傳導(dǎo)通路，所以IL-24也很大可能與氣道炎性疾病的發(fā)生發(fā)展有著某種聯(lián)系，但仍需進(jìn)一步研究。

2.5 IL-26與變應(yīng)性氣道炎性疾病IL-26，也被定位為一種Th17相關(guān)細(xì)胞因子[28]，最早發(fā)現(xiàn)于人皰疹病毒感染的T細(xì)胞培養(yǎng)物中，編碼IL-26的基因和IL-22一樣位于人染色體12q16上[3]，但我們常用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物小鼠體內(nèi)不含編碼IL-26的基因，卻含有編碼IL-26受體復(fù)合物兩個(gè)亞單位的基因，并且用重組人IL-26靶向刺激小鼠體內(nèi)IL-26受體，具有治療氣道感染的潛力[28]。IL-26主要由活化的單核細(xì)胞及記憶性T細(xì)胞產(chǎn)生[22]，我們正常人的呼吸道中就存在著高水平表達(dá)的IL-26，但是研究發(fā)現(xiàn)在內(nèi)毒素刺激后，它的水平還會(huì)明顯升高，暗示著IL-26可能與宿主防御有關(guān)[29]。IL-26與靶細(xì)胞上的IL-20RA / IL-10RB受體復(fù)合物結(jié)合后主要通過JAK-STAT3通路激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，并可以引起IL-1β、IL-8和TNF-α等促炎因子的分泌和Th17細(xì)胞的生成，而IL-26也和這些促炎因子一樣，可以增強(qiáng)人中性粒細(xì)胞的趨化性，起促炎作用。除了促進(jìn)IL-1β、IL-8和TNF-α等分泌以外，在鳥類中也發(fā)現(xiàn)，用脂多糖和雞IL-26刺激后，Th2型細(xì)胞因子(IL-4等)水平會(huì)明顯增加[30-31]。而變應(yīng)性鼻炎和哮喘發(fā)生的主要機(jī)制之一就是Th2型細(xì)胞因子分泌增加，IL-26是否因此可能與它們的發(fā)生有聯(lián)系，目前未見相關(guān)研究報(bào)道。除了Th1/Th2失衡以外，變應(yīng)性鼻炎和哮喘發(fā)生的原因還有很多，Konradsen等發(fā)現(xiàn)，IL-26在非Th2介導(dǎo)的哮喘患兒的痰中濃度明顯升高，可作為此種類型小兒哮喘炎癥程度的一種標(biāo)記物[32]。這為我們研究IL-26或者是IL-20亞家族的其它成員與變應(yīng)性鼻炎和哮喘的關(guān)系提供了另一種思路。

綜上，IL-26作為一種促炎細(xì)胞因子，它在宿主防御和慢性炎性疾病的發(fā)生中都起著重要作用[29]。它能促進(jìn)Th17細(xì)胞的生成和鳥類的Th2型細(xì)胞因子的增多，也可能與變應(yīng)性鼻炎和哮喘的發(fā)生有關(guān)，但是目前研究較少，需進(jìn)一步研究。

3 小 結(jié)

IL-20亞家族細(xì)胞因子也都屬于IL-10超家族，由于它們具有相同的受體亞單位和下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以及相似的靶細(xì)胞和生物學(xué)功能，所以將它們歸納于一個(gè)亞家族。

IL-20亞家族成員可以通過調(diào)節(jié)Th1、Th2和Th17細(xì)胞亞群的變化，引起它們分泌的細(xì)胞因子數(shù)量的改變，以及影響嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)目，從而參與變應(yīng)性氣道炎性疾病的發(fā)生發(fā)展。目前，在IL-20亞家族成員中，IL-22和IL-19與變應(yīng)性氣道炎性疾病關(guān)系的研究相對較多，且主要認(rèn)為IL-22起著抑炎作用，IL-19起促炎作用，但是兩者的作用到底是促進(jìn)炎癥還是抑制炎癥，仍存在爭議。而IL-20、IL-26作為一種促炎細(xì)胞因子，并且也能促進(jìn)Th2型細(xì)胞因子的分泌，是否與變應(yīng)性氣道炎性疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，目前研究相對較少。但總的來說，作為具有相似的細(xì)胞來源，相似的靶細(xì)胞，相同受體亞單位和相同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的同一個(gè)亞家族成員，它們之間在結(jié)構(gòu)和功能上都有著千絲萬縷的聯(lián)系，所以，進(jìn)一步研究IL-20亞家族細(xì)胞因子與變應(yīng)性氣道炎性疾病的關(guān)系是需要和值得的，還有著很大的空間。