免疫療法和肝臟毒性：持續(xù)增加的挑戰(zhàn)？

謝雯

一、免疫療法和肝臟毒性

FDA的Pelosof博士指出，免疫檢查點可作為分子開關(guān)，抑制或促進免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞等威脅的反應(yīng)。 通過抑制“斷開”或激活免疫系統(tǒng)的“開關(guān)”，癌癥免疫治療藥物可以促進腫瘤細胞的凋亡。目前，十余種免疫檢查點抑制劑(ICI)作為單一療法和作為其他藥物治療方案的一部分目前正處于臨床開發(fā)的不同階段。

盡管ICI并不對所有腫瘤具有很高的治愈率，但是它們對免疫系統(tǒng)攻擊癌細胞能力的提升在一些患者誘導的持久反應(yīng)和這些患者的一小部分腫瘤明顯治愈中是明顯的。 但重要的是，有效靶向腫瘤細胞的ICI刺激的免疫系統(tǒng)也會導致免疫介導的不良事件(Immune-Mediated Adverse Events,imAE)，這些事件可能是嚴重的，有時甚至是致命的。免疫介導的肝炎是一種重要的疾病。

在臨床試驗和藥物說明書中，ICIs中免疫介導的肝炎的定義并不統(tǒng)一，原發(fā)性肝癌或肝臟轉(zhuǎn)移性腫瘤患者，在同時接受其他藥物治療時，患有潛在肝臟疾病的患者進行診斷尤其具有挑戰(zhàn)性。此外，由于ICI引起的疑似免疫介導的肝炎的治療方法在臨床研究、藥物說明書或臨床實踐中并不一致，目前各方應(yīng)致力于明確對ICI導致的包括免疫性肝炎在內(nèi)免疫介導的不良事件的定義和治療建議。

二、上市后研究中ICI對肝臟損傷的影響

來自密歇根大學的Fontana報告指出，CTLA-4和PD-1 / PD-L1的單克隆抗體非常有效，但在臨床試驗中接受治療的患者中，1%～5%的患者會出現(xiàn)免疫介導的不良事件，包括肝臟毒性。

大多數(shù)病例是肝細胞損傷型，出現(xiàn)在治療開始后1～6個月(中位數(shù)3個月)。 在接受較高劑量的患者和與其他免疫療法或小分子抗腫瘤制劑的組合方案中更常見肝損傷。膽紅素增加的發(fā)生率僅為1%～2%，急性肝功能衰竭及死亡率<1%。 然而，納武單抗(Nivolibumab)在肝硬化合并肝細胞癌患者中的應(yīng)用與NCI 3/4級ALT升高的發(fā)生率高達18%。 因此，腫瘤類型、潛在肝臟疾病和肝臟轉(zhuǎn)移腫瘤的存在以及其他藥物的聯(lián)合使用，ICI導致的藥物性肝損傷(DILI)的發(fā)生率和表型可以顯著不同。 尚不清楚肝臟中的腫瘤細胞是否促進肝臟自身抗原或其他促炎細胞因子的表達，從而導致特異體質(zhì)患者更容易受到DILI的影響。

最近，一些上市后報告描述了許多與免疫治療相關(guān)的肝損傷的臨床和組織學表型。 在這些報告中，肝毒性的定義以及診斷標準的不同，導致報告的肝損傷發(fā)生率不同。此外，這些報告中只有少數(shù)確定診斷，同時存在肝損傷的其他原因，如腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移、膽道梗阻和敗血癥。

已經(jīng)發(fā)表的免疫療法相關(guān)肝毒性患者的多個肝臟活組織檢查顯示，肝臟病理表現(xiàn)為浸潤性淋巴細胞、嗜酸性粒細胞和漿細胞的門靜脈炎癥和肝細胞壞死。然而，大多數(shù)患者中未檢測到血清自身抗體，并且大多數(shù)患者對停止免疫療法治療或類固醇治療有反應(yīng)。大多數(shù)臨床試驗已經(jīng)排除了患有自身免疫性疾病的患者，但上市后研究未證明免疫介導的全身性疾病是DILI的危險因素。

梅奧診所的一系列報道描述了218例多種藥物治療的黑色素瘤患者的急性肝毒性。 發(fā)病的中位時間為52 d，76%為肝細胞損傷型，而24%表現(xiàn)出更多的膽汁淤積模式。 有趣的是，17例患者中有8例有伴隨的免疫相關(guān)不良事件，其中16例接受皮質(zhì)類固醇激素治療。 大多數(shù)患者在短期隨訪期間有所改善，ALT正?；闹形粫r間為31 d，但3例患者死于肝功能衰竭。

密歇根大學的另一個回顧性分析報道了491例實體器官腫瘤患者有70例(14%)在接受伊匹單抗(Pembrolizumab)時發(fā)生肝損傷。 肝損傷患者更容易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移(53%對21%)并接受過肝臟局部治療(71%對53%)。 在隨訪期間，70例肝損傷患者腫瘤緩解率低且病死率較高。 然而，通過專家意見(DILIN方法)對70例病例進行判定，證實只有20例確診為可能/高度可能/確定的DILI，其余50例歸因于肝轉(zhuǎn)移和肝損傷的其他原因。 在隨訪期間，DILI患者更可能出現(xiàn)肝細胞損傷模式(65%對12%)，并且病死率較低(45%對76%)。 這些數(shù)據(jù)強調(diào)了對患者應(yīng)進行全面的醫(yī)學評估，以排除接受免疫治療的腫瘤患者的非DILI相關(guān)肝損傷原因，以確保提供最佳治療。

三、免疫相關(guān)不良反應(yīng)與肝損傷：吸取既往經(jīng)驗教訓，尋找未來前進方向

NIH國家癌癥研究所Sharon教授指出，ICI的肝毒性應(yīng)該關(guān)注，同時應(yīng)該關(guān)注到其他器官的免疫損傷，如免疫性心肌炎、免疫性結(jié)腸炎、免疫性肺損傷等。Pembrolizumab免疫治療期間的肝損傷是由肝轉(zhuǎn)移所致還是藥物誘導的肝毒性等應(yīng)該有明確的診斷標準。在2019至2020年，計劃提交研究計劃，建立免疫介導不良事件相關(guān)研究網(wǎng)絡(luò)開展研究，并建立相關(guān)生物樣本庫(biobanks)，以期對相關(guān)DILI的診斷治療給予指導。