MRI評(píng)估直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值

劉丹 張菁 楊嵐清 伍兵*

直腸癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，也是發(fā)達(dá)國(guó)家癌癥相關(guān)死亡的主要原因[1]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是直腸癌的主要轉(zhuǎn)移方式，也是直腸癌預(yù)后較差的最重要影響因素，淋巴結(jié)分期越高，病人生存期就越短[2]。準(zhǔn)確評(píng)估淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移有助于臨床制定更合理的治療方案。MRI、超聲和CT是評(píng)價(jià)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的常用影像方法。MRI能對(duì)直腸癌浸潤(rùn)深度、環(huán)周切緣、腫瘤位置以及累及長(zhǎng)度、淋巴結(jié)受累等情況進(jìn)行有效評(píng)估，是直腸癌新輔助化療后評(píng)估淋巴結(jié)性質(zhì)的首選方法[3]。隨著MR技術(shù)的發(fā)展，擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像（DCE-MRI）、超微超順磁性氧化鐵MRI（ultrasmall superparamagnetic iron oxide MRI,USPIO-MRI）等均可有效評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1MRI檢查技術(shù)

1.1 DWIDWI是目前唯一能活體觀察水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的功能MR成像方法，惡性組織細(xì)胞增殖活躍，細(xì)胞密度高，核質(zhì)比增加，血管外細(xì)胞外間隙減少，水分子擴(kuò)散受限，同時(shí)由于生物膜結(jié)構(gòu)的阻擋和大分子蛋白的吸附作用在一定程度上限制了水分子的擴(kuò)散，從而導(dǎo)致DWI上信號(hào)增高、ADC值降低，并且通過(guò)測(cè)量ADC值可以定量分析病變擴(kuò)散受限程度。

1.2 DCE-MRI 是利用快速M(fèi)RI序列連續(xù)采集靜脈注射對(duì)比劑前、中、后的影像，顯示對(duì)比劑進(jìn)入血液系統(tǒng)、興趣區(qū)（ROI）內(nèi)及被清除的過(guò)程，從而了解ROI信號(hào)強(qiáng)度及其變化情況，可通過(guò)相關(guān)后處理得到半定量及定量參數(shù)，更客觀地反映組織的病理生理特性。如果DCE-MRI采集T2*信號(hào)，則能顯示ROI微循環(huán)的灌注情況，通過(guò)后處理得到灌注參數(shù)，如血流量、血容量等；如果采集T1信號(hào)，不僅能提供形態(tài)學(xué)特征，還能顯示ROI的血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，反映微循環(huán)情況[4-5]。半定量和定量分析是目前DCEMRI數(shù)據(jù)分析的主要方法。

1.2.1 半定量分析 是根據(jù)時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線得出的半定量參數(shù)（如達(dá)峰時(shí)間、強(qiáng)化峰值、早期強(qiáng)化率等）評(píng)價(jià)ROI強(qiáng)化的血流動(dòng)力學(xué)特征。半定量分析具有較好的空間分辨力，無(wú)需應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)模型且半定量參數(shù)易于測(cè)量，但其不能準(zhǔn)確、直接地反映組織中對(duì)比劑濃聚情況，且易受心輸出量、MRI采集方法等影響[6]，因此不同研究間的結(jié)果難以直接比較，其臨床應(yīng)用受到一定限制。

1.2.2 定量分析 是以已知的藥代動(dòng)力學(xué)模型為基礎(chǔ)，計(jì)算出一系列定量參數(shù)用于評(píng)估。Tofts模型為目前最常用模型，其定量參數(shù)主要包括：對(duì)比劑容積轉(zhuǎn)移常數(shù)（Ktrans）、血管外細(xì)胞外間隙容積分?jǐn)?shù)（ve）和速率常數(shù)（kep）等[7]。 Ktrans代表對(duì)比劑由血管腔滲透到血管外細(xì)胞外間隙的速率，與微血管灌注量、微血管滲透性及微血管面積密切相關(guān)，反映腫瘤內(nèi)新生血管情況。ve為單位體積組織內(nèi)血管外細(xì)胞外間隙的容積，代表對(duì)比劑漏出的間隙，主要反映血管外細(xì)胞外間隙的大小。kep為再分布常數(shù)，是指單位時(shí)間內(nèi)由血管外細(xì)胞外間隙反流回血管的對(duì)比劑量，即對(duì)比劑在血漿與血管外細(xì)胞外間隙之間的交換率，kep=Ktrans/ve，單位為 min-1。 kep與微血管密度和腫瘤分期密切相關(guān)，并且能反映腫瘤侵襲性[6，8]。一般來(lái)講腫瘤的惡性程度越高，其微血管通透性越高，對(duì)比劑就越容易從血管外細(xì)胞外間隙反流回血管內(nèi)。

1.3 USPIO-MRIUSPIO是一種MRI對(duì)比劑，可用于檢測(cè)淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移。USPIO經(jīng)過(guò)靜脈注射后通過(guò)毛細(xì)血管路徑和非選擇性?xún)?nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)作用到達(dá)淋巴結(jié)。正常淋巴結(jié)內(nèi)富含巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞吞噬USPIO產(chǎn)生磁化效應(yīng)致T2WI及T2*WI值縮短，因此在T2WI、T2*WI序列影像上淋巴結(jié)內(nèi)信號(hào)強(qiáng)度降低[9-10]。

2 MRI在直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用

2.1 常規(guī)MRI 常規(guī)MRI主要通過(guò)淋巴結(jié)大小、形狀、邊界與信號(hào)等形態(tài)標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測(cè)其性質(zhì)。臨床上淋巴結(jié)大小是最常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以直徑＞5 mm最常用[3]。歐洲胃腸道和腹部放射學(xué)會(huì)推薦：直腸癌首次分期時(shí)，短徑≥9 mm的淋巴結(jié)即可診斷為惡性。病人行新輔助化療后短徑＜5 mm的淋巴結(jié)則視為良性，短徑≥5 mm則視為惡性[11]。但實(shí)際上良惡性淋巴結(jié)大小有相當(dāng)一部分?jǐn)?shù)據(jù)重疊[12]。小淋巴結(jié)不一定是良性淋巴結(jié)，Langman等[13]通過(guò)對(duì)10 000多枚直腸癌淋巴結(jié)分析發(fā)現(xiàn)，有28%的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)≤3 mm。Gr?ne等[14]發(fā)現(xiàn)3~4 mm的淋巴結(jié)在良惡性中均可見(jiàn)。增大的淋巴結(jié)也不一定是轉(zhuǎn)移，還可能是反應(yīng)性增生。此外，治療后淋巴結(jié)大小也可能發(fā)生改變，有研究[15]顯示放化療后，44%的淋巴結(jié)可消失，40%的淋巴結(jié)變得更小。因此單純根據(jù)淋巴結(jié)大小判斷淋巴結(jié)是否受累并不可靠。Gr?ne等[14]還對(duì)60例直腸癌病人分析發(fā)現(xiàn)，以大小、邊緣、聯(lián)合邊緣和信號(hào)為診斷標(biāo)準(zhǔn)來(lái)判斷淋巴結(jié)性質(zhì)的敏感度分別為32%、56%及56%，雖然聯(lián)合邊緣（邊緣模糊、毛刺）和信號(hào)（信號(hào)不均勻）得到的準(zhǔn)確度（76.7%）高于以大小（7.2 mm為閾值）為診斷標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)確度（68.3%），但仍未達(dá)到80%[14]。形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估淋巴結(jié)性質(zhì)簡(jiǎn)單、易行，但有一定主觀性，雖然對(duì)較大淋巴結(jié)診斷效果較好，但對(duì)小淋巴結(jié)的診斷價(jià)值有限。

2.2 DWIDWI是一種敏感的檢測(cè)淋巴結(jié)的成像方法。有文獻(xiàn)[16]報(bào)道，DWI比常規(guī)T2WI的淋巴結(jié)檢出率高6%，而且淋巴結(jié)DWI信號(hào)改變?cè)缬谛螒B(tài)學(xué)變化，測(cè)量ADC值可定量分析淋巴結(jié)，因此DWI對(duì)淋巴結(jié)定性診斷有明顯優(yōu)勢(shì)。一些研究者認(rèn)為DWI有助于診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，如Seber等[17]通過(guò)對(duì)全身良惡性淋巴結(jié)分析發(fā)現(xiàn)，良性淋巴結(jié)的ADC值高于惡性淋巴結(jié)，其中良性淋巴結(jié)ADC值范圍為（0.6~1.2）×10-3mm2/s， 惡性淋巴結(jié)ADC值范圍為 （0.3~1.2）×10-3mm2/s； 當(dāng) ADC 值為 0.8×10-3mm2/s時(shí)，其診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度為76.4%，特異度為85.7%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為86.6%，陰性預(yù)測(cè)值為75%，準(zhǔn)確度為80.6%。馬等[18]通過(guò)對(duì)75例結(jié)直腸癌病人分析發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)ADC值為（0.79±0.12）×10-3mm2/s，低于非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)（0.98±0.23）×10-3mm2/s；當(dāng)ADC值的最佳閾值為1.11×10-3mm2/s時(shí)，其診斷的敏感度、特異度分別為61.9%、88.0%。楊等[19]通過(guò)對(duì)120枚直腸癌淋巴結(jié)分析發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié) ADC 平均值為（0.81±0.16） ×10-3mm2/s，低于非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié) ADC 平均值（0.99±0.24）×10-3mm2/s；當(dāng)ADC值的最佳閾值為1.28×10-3mm2/s時(shí)，其診斷敏感度高達(dá)91.6%，但特異度僅為28.8%。Lambregts等[20]研究也發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)ADC值低于非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，但利用ADC值診斷淋巴結(jié)受累的準(zhǔn)確度僅為66%，敏感度為53%，特異度為82%，明顯低于T2WI聯(lián)合ADC的準(zhǔn)確度（＞90%）。

另有一些不同觀點(diǎn)認(rèn)為，雖然DWI比常規(guī)T2WI對(duì)淋巴結(jié)的檢出率高，但不能準(zhǔn)確評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（受試者操作特征曲線下面積為0.45~0.50），而且盡管直腸癌非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)ADC值[（1.15±0.24）×10-3mm2/s]高于轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)[（1.04±0.22）×10-3mm2/s]，但其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。Park等[12]和Milena等[21]也認(rèn)為DWI不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Seber等[17]研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)采用常規(guī)MRI鑒別良惡性淋巴結(jié)優(yōu)于單獨(dú)DWI以及兩者聯(lián)合 （MRI與DWI聯(lián)合），與常規(guī)MRI相比，DWI并不能提供額外診斷價(jià)值，但研究者仍認(rèn)為DWI及ADC值對(duì)診斷淋巴結(jié)性質(zhì)可能有價(jià)值。

2.3 DCE-MRI 目前一些研究表明DCE-MRI對(duì)鑒別淋巴結(jié)性質(zhì)具有一定價(jià)值。馬等[22]通過(guò)對(duì)79枚直腸癌系膜內(nèi)淋巴結(jié)定量分析發(fā)現(xiàn)，正常淋巴結(jié)、反應(yīng)性增生淋巴結(jié)及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的Ktrans值依次升高，且組內(nèi)兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，kep值也依次升高。若將正常淋巴結(jié)、反應(yīng)性增生淋巴結(jié)歸為良性淋巴結(jié)組，則良性淋巴結(jié)組Ktrans、kep值高于惡性淋巴結(jié)組，但2組間ve值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究還顯示，當(dāng)Ktrans值為0.21 min-1時(shí)，其鑒別良惡性淋巴結(jié)的敏感度和特異度分別為83.8%、87.5%；當(dāng)kep以0.43 min-1作為閾值時(shí)，其鑒別良惡性淋巴結(jié)的敏感度和特異度分別為76.5%和75.1%，均低于Ktrans作為閾值時(shí)的敏感度和特異度。Yu等[23]報(bào)道當(dāng)Ktrans的最佳閾值為0.302 min-1時(shí)，其診斷敏感度為88.57%，特異度為77.27%，AUC為0.897，表明Ktrans用于診斷淋巴結(jié)性質(zhì)具有較好的診斷效能。研究還發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性與非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的kep值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與馬等[22]研究結(jié)果不一致。另外還顯示轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的ve（0.399±0.118）高于非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)（0.203±0.096），且當(dāng) ve的最佳閾值為 0.259 時(shí)，其診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度、特異度和AUC分別為82.86%、86.36%和0.887。轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的ve值較高，提示血管外細(xì)胞外間隙增大，可能是由于轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)中腫瘤細(xì)胞增生和微小壞死的共同作用。Yan等[24]通過(guò)對(duì)頸部鱗癌轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)行定量分析也發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)Ktrans值高于非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，這或許與腫瘤的新生血管生成密切相關(guān)，腫瘤新生的血管結(jié)構(gòu)紊亂、內(nèi)皮細(xì)胞異常，血管血流量、表面積及滲透性增加，導(dǎo)致腫瘤組織的對(duì)比劑漏出增加，則Ktrans值增加。該研究還顯示轉(zhuǎn)移性與非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的kep值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。楊等[25]通過(guò)對(duì)122例直腸癌病人的淋巴結(jié)分析后提出了相反的觀點(diǎn)，認(rèn)為直腸癌區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)Ktrans值低于非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)（分別為 0.07 min-1、0.09 min-1），這或許是由于①微循環(huán)呈高滲狀態(tài)時(shí)其灌注受限，微循環(huán)血流量減少，對(duì)比劑漏出率降低，故Ktrans值降低；②Ktrans值受個(gè)體差異的影響較大，且放化療后腫瘤壞死、纖維化也會(huì)導(dǎo)致Ktrans值降低；③ROI勾畫(huà)、模型選擇等也可能影響Ktrans值。楊等[25]進(jìn)一步分析短徑≥5 mm和＜5 mm的淋巴結(jié)，發(fā)現(xiàn)2組Ktrans的診斷閾值幾乎相等（分別為 0.088 min-1、0.087 min-1），且診斷效能相當(dāng)，提示Ktrans不受淋巴結(jié)徑線影響，這與Yan等[24]的觀點(diǎn)一致，說(shuō)明Ktrans具有較好的診斷穩(wěn)定性。在短徑≥5 mm淋巴結(jié)中，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的kep低于非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，而在短徑＜5 mm的淋巴結(jié)中，2組間kep值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是由于kep=Ktrans/ve，其并不是一個(gè)獨(dú)立的定量參數(shù)，受Ktrans與ve的共同影響；另外，腫瘤內(nèi)壞死與不均質(zhì)性也可能導(dǎo)致定量參數(shù)kep值較真實(shí)值降低[8]。楊等[25]研究還發(fā)現(xiàn)良惡性淋巴結(jié)間的ve值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是由于①目前的研究樣本量少；②ve值主要反映了血管外細(xì)胞外間隙的大小，但其會(huì)受細(xì)胞密度、細(xì)胞缺氧程度等多因素的影響[26]；③病變發(fā)展過(guò)程中組織內(nèi)血管外細(xì)胞外容積的相對(duì)比例變化較慢[27]，良惡性病變的ve值范圍存在一定重疊。另有研究[28-29]表明，Ktrans不僅受血流灌注影響，還容易受到成像參數(shù)的影響，且個(gè)體差異較大，而kep僅與微血管滲透性呈正相關(guān)，kep比Ktrans或許能更加準(zhǔn)確地反映腫瘤局部微血管情況。

定量分析可以計(jì)算ROI內(nèi)的對(duì)比劑濃度，提高不同研究結(jié)果的可比性[4]，但定量分析涉及多種藥代動(dòng)力學(xué)模型，運(yùn)算復(fù)雜，故臨床應(yīng)用受限。目前針對(duì)直腸癌淋巴結(jié)定量分析的文獻(xiàn)較少，各研究的對(duì)比劑、研究對(duì)象、圖像采集、數(shù)據(jù)分析軟件和藥代動(dòng)力學(xué)模型等不盡相同，導(dǎo)致各研究結(jié)論不完全相同且不易比較，故其臨床應(yīng)用價(jià)值還需進(jìn)一步探討。

2.4 USPIO-MRI 有研究[30]顯示96%良性淋巴結(jié)在T2WI、T2*WI上表現(xiàn)為均勻或中心性低信號(hào)，而惡性淋巴結(jié)主要表現(xiàn)為均勻高信號(hào)或偏心性高信號(hào)。一項(xiàng)納入40篇文獻(xiàn)的系統(tǒng)性Meta分析[31]顯示，USPIO-MRI診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度較傳統(tǒng)MRI顯著提高（90%和39%），而特異度相當(dāng)。但目前USPIO-MRI并沒(méi)有應(yīng)用于臨床，其診斷價(jià)值還有待探討。

3 小結(jié)

常規(guī)MRI是根據(jù)形態(tài)學(xué)特點(diǎn)鑒別淋巴結(jié)性質(zhì)，具有一定的局限性，尤其對(duì)小淋巴結(jié)的性質(zhì)鑒別困難。DWI、DCE-MRI及 USPIO-MRI新技術(shù)的出現(xiàn)可以提高評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的能力，但目前轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)與非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)相關(guān)數(shù)據(jù)仍有部分重疊，且各文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果不盡相同。DWI是一項(xiàng)很敏感的影像檢查技術(shù)，能發(fā)現(xiàn)更多的淋巴結(jié)，并能對(duì)淋巴結(jié)擴(kuò)散受限程度進(jìn)行定量分析，但分辨力較低。USPIO-MRI從分子水平評(píng)估淋巴結(jié)的性質(zhì)，可以提高對(duì)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)診斷的敏感性，但目前在我國(guó)并未應(yīng)用于臨床。DCE-MRI是目前研究的熱點(diǎn)，在定量評(píng)估直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面具有較大潛能，但目前相關(guān)研究尚較少，其臨床應(yīng)用價(jià)值還需進(jìn)一步探討。