體素內(nèi)不相干運動擴散加權(quán)成像對腹部腫瘤的診斷和療效預測價值

張雷 孫松*

腹部放射學

擴散加權(quán)成像（DWI）可以反映組織內(nèi)水分子的布朗運動，已廣泛應用于臨床。由于DWI采用單指數(shù)模型，未考慮組織灌注的影響，在血流灌注豐富的腹部臟器中常高估組織的真實擴散。體素內(nèi)不相干運動 （intravoxel incoherent motion，IVIM） 在DWI的基礎(chǔ)上，充分考慮到組織內(nèi)水分子擴散運動和血流灌注對MR信號衰減的影響，更加接近體素內(nèi)的真實運動狀態(tài)。IVIM可以無創(chuàng)性地定量評估腫瘤組織的擴散運動和血流灌注，對腫瘤的診斷和鑒別診斷、病理生理狀態(tài)評估、療效和預后判斷等具有重要意義。本文就IVIM技術(shù)在腹部腫瘤診治中的應用現(xiàn)狀進行綜述。

1 IVIM參數(shù)的意義

IVIM是一種基于DWI的雙指數(shù)模型，計算公式為 Sb/S0=（1－ f）·exp（－b·D）+f·exp（－b·D*）[1]，Sb是相應b值時的信號強度，S0是b值為0時的信號強度。采用多b值掃描，通過后續(xù)數(shù)學計算，可以獲得純擴散系數(shù)（D）、偽擴散系數(shù)（D*）和灌注分數(shù)（f）。D反映了細胞內(nèi)外真實的水分子擴散。D值與腫瘤細胞內(nèi)外空間大小相關(guān)，其會因不同腫瘤的細胞成分和腫瘤基質(zhì)的情況而不同。f和D*是IVIM的灌注相關(guān)參數(shù)。動物實驗證明D*和f與腫瘤的微血管密度（microvessel density，MVD）具有相關(guān)性，而 D 值與MVD不具有相關(guān)性[2]。在腫瘤和血管性病變中，IVIM的灌注相關(guān)參數(shù)與MR動態(tài)增強和CT灌注成像參數(shù)高度相關(guān)，并且無需對比劑就可以生成高分辨的灌注圖[3]，表明IVIM得到的灌注參數(shù)與其他成像方式具有高度一致性。小鼠前列腺癌模型中，分別吸入21%氧氣和100%氧氣，發(fā)現(xiàn)IVIM參數(shù)f可以反映不同氧濃度下腫瘤內(nèi)的組織灌注改變，而D值無明顯改變[4]。Lee等[5]對宮頸癌IVIM參數(shù)與動態(tài)增強MRI的灌注參數(shù)進行比較發(fā)現(xiàn)，f·D*可以估計腫瘤微循環(huán)的灌注，可能是依賴于微血管解剖（假設毛細血管幾何形狀是隨機的）、血管通透性和血流動力學之間的相互作用。f·D*和血管外細胞間隙、轉(zhuǎn)移常數(shù)（Ktrans）、振幅因子、最大增強幅度、時間-信號曲線下面積呈正相關(guān)，表明f·D*與宮頸癌毛細血管滲漏和血流量具有相關(guān)性。因此，f可能是血管通透性的指標，而D*與毛細血管節(jié)段的平均長度和平均血流速度成正比，可反映腫瘤血管分布。

2 IVIM在腹部腫瘤診療中的應用

2.1 肝臟腫瘤 在肝臟良惡性腫瘤的鑒別診斷中，去除了灌注因素的影響，D值較表觀擴散系數(shù)（ADC）值具有更高的敏感性，尤其在富血供病變的鑒別中更具優(yōu)勢。f在富血供腫瘤和乏血供腫瘤中有明顯區(qū)別，提示其與組織的微血管灌注和血管通透性具有相關(guān)性[6]。Choi等[7]對161個肝臟動脈期強化結(jié)節(jié)的IVIM參數(shù)和ADC值進行分析發(fā)現(xiàn)，在對肝臟血管瘤和惡性腫瘤的鑒別中，D值的受試者操作特征（ROC）曲線下面積（AUC）（0.933）最大，表明D值比ADC值更有助于肝臟良惡性病變的鑒別；肝細胞肝癌較膽管細胞癌和轉(zhuǎn)移瘤表現(xiàn)出更低的D值和更高的f值，f值與增強分數(shù)和相對增強值呈顯著正相關(guān)，表明f值可反映動脈期肝結(jié)節(jié)強化程度和血供，更利于肝細胞癌與膽管細胞癌、轉(zhuǎn)移瘤的鑒別。

直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療后腫瘤D值的改變與手術(shù)后病理所見的腫瘤內(nèi)壞死率具有相關(guān)性，而f值和D*值與腫瘤殘存組織和腫瘤壞死無關(guān)[8]。在區(qū)分不同病理分化程度的肝臟腫瘤時，ADC值和D值均可以區(qū)分高低分化的肝細胞肝癌，但D值較ADC值具有更高的準確性，同時發(fā)現(xiàn)f值與腫瘤的動脈期強化程度具有相關(guān)性[9]。在肝癌組織中，IVIM的灌注參數(shù)與DCE-MRI參數(shù)未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)性，但在周圍正常肝組織內(nèi)兩者具有相關(guān)性，這可能是由于肝癌主要由肝動脈供血，而肝實質(zhì)主要由門靜脈供血[10]。ADC值和f值在鑒別高、低分化肝細胞癌方面具有較好的診斷性能，ADC值、f值、D值與組織學分級之間有顯著的相關(guān)性[11]。以上研究均表明IVIM參數(shù)與腫瘤的病理生理改變具有良好的相關(guān)性，f值與腫瘤的血供呈正相關(guān)，D值與肝臟腫瘤的病理分級具有相關(guān)性。

2.2 胰腺腫瘤 胰腺炎性病變與腫瘤的鑒別診斷一直是臨床工作的難點。研究[12]發(fā)現(xiàn)胰腺癌、實性假乳頭狀腫瘤、急性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎的灌注參數(shù)f和Dfast（D*）值均較正常胰腺減低，同時發(fā)現(xiàn)f值可能有助于區(qū)分胰腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。Klauβ等[13]報道胰腺癌較自身免疫性胰腺炎的f值減低明顯，同時在治療后第1周期和第2周期的差別更加明顯，表明IVIM的灌注參數(shù)可以用于兩者的鑒別。Concia等[14]研究顯示，采用3個b值獲得的D值、f值在胰腺癌與胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤之間有統(tǒng)計學差異；同時，胰腺癌與慢性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎之間亦有顯著差異。因此，IVIM的參數(shù)D值和f值對于胰腺癌和炎癥以及胰腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤之間的鑒別具有重要意義。

Klau等[15]研究發(fā)現(xiàn)IVIM成像的f值和MVD具有相關(guān)性，并與胰腺的導管腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的組織學特征具有良好的相關(guān)性。因此，IVIM的f值有助于評價不同類型胰腺腫瘤的血管生成。Hecht等[16]對胰腺癌的研究發(fā)現(xiàn)，D值與胰腺癌內(nèi)纖維組織增生無關(guān)聯(lián)，但f值與胰腺癌纖維組織增生具有相關(guān)性，表明胰腺癌的間質(zhì)纖維組織增生對組織灌注也有一定的影響。

2.3 泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤 Gaing等[17]應用IVIM參數(shù)直方圖分析腎臟病變的異質(zhì)性，并在此基礎(chǔ)上預測腎癌亞型，將腎癌與嗜酸細胞腺瘤、血管平滑肌脂肪瘤等常見的良性病變區(qū)分開。同時，直方圖測量可以彌補平均值測量的不足，并提供額外的診斷價值，特別是常規(guī)檢查難以區(qū)分的透明細胞腎癌和嗜酸細胞腺瘤、乏脂肪血管平滑肌脂肪瘤。Zhang等[18]報道低、中、高級別侵襲性膀胱癌的ADC和D值分別有顯著差異，低、高級別侵襲性膀胱癌與中、高級別侵襲性膀胱癌的f值有顯著差異。區(qū)分低、中、高級別膀胱癌侵襲性的最佳參數(shù)組合為D值和f值。ADC對膀胱癌侵襲性的診斷優(yōu)于單個D值和f值，但是D值和f值的組合比單個參數(shù)診斷的可靠性更高。IVIM參數(shù)有助于宮頸癌和子宮肌瘤的鑒別。有研究[19]顯示，宮頸癌的f值和D值較正常子宮和子宮肌瘤減低，而與平滑肌瘤無差異。D*在上述組織間無明顯差異。D值在所有組織中始終低于ADC值。ROC 曲線分析表明 f＜16.38%，D＜1.04×10-3mm2/s可以作為鑒別宮頸癌與良性腫瘤的分界值。Li等[20]將IVIM參數(shù)與早期宮頸癌的病理結(jié)果進行相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，間質(zhì)稀疏的宮頸癌D值和f值顯著低于間質(zhì)致密的宮頸癌，而D*值在兩者間無統(tǒng)計學差異；進一步的多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，D值、病理類型、組織學分級、腫瘤大小和f值獨立相關(guān)，D值、f值與宮頸癌的腫瘤間質(zhì)含量比例（TSR）相關(guān)，具有定量測定TSR的潛力。Bhosale等[21]對子宮內(nèi)膜癌國際婦產(chǎn)科協(xié)會（FIGO）分期1期的病人進行研究發(fā)現(xiàn)，微衛(wèi)星穩(wěn)定的腫瘤ADC和D值明顯高于微衛(wèi)星不穩(wěn)定的腫瘤，表明IVIM或許可以評價腫瘤的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性，進而對治療起到指導作用。IVIM的D值可以作為鑒別高、低級別前列腺癌的有用參數(shù)。f和D*對預測腫瘤分級的作用甚微，進一步的直方圖分析有助于反映腫瘤病灶生物學行為的多樣性[22]。

2.4 胃腸道腫瘤 胃癌的HER2狀態(tài)直接關(guān)系到進展期胃癌治療方案的選擇。Ji等[23]發(fā)現(xiàn)ADC和D值與胃癌的HER2評分呈正相關(guān)。HER2陽性的胃癌ADC和D值均顯著高于HER2陰性的腫瘤。應用IVIM成像在術(shù)前評估胃癌的HER2狀態(tài)具有可行性，這可能彌補了胃癌活檢的不足，有利于胃癌病人選擇合適的個體化治療方案。

有研究[24]發(fā)現(xiàn)直腸癌轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的平均D值、f值和ADC值均顯著高于正常淋巴結(jié)，而轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的平均D*值較低。ROC曲線顯示，D值、ADC值、f值和D*值的AUC依次減小，表明IVIM成像可能有助于診斷直腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而且D值和ADC值比f和D*值更敏感。Surov等[25]通過對直腸癌術(shù)后病理特點與IVIM參數(shù)的相關(guān)性分析顯示，D值與細胞計數(shù)和Ki67呈正相關(guān)，ADC和D值傾向與總核酸面積相關(guān)，f值與染色血管面積、總血管面積和血管計數(shù)密切相關(guān)，D*值和f·D*與平均血管直徑相關(guān)。遠處轉(zhuǎn)移的腫瘤具有較高的D*值和f·D*值，表明IVIM參數(shù)可以反映直腸癌的不同臨床和組織病理學特征。

直腸癌新輔助放化療后達到病理完全緩解（pathological complete response，pCR）的病人可以等待觀察，同時這部分病人可以獲得更好的預后，因此在影像學上發(fā)現(xiàn)pCR的病人具有重要意義。Lu等[26]研究發(fā)現(xiàn)，直腸癌新輔助放化療后，pCR組的治療前 D* 值、f值、治療后 D 值、Δ%ADC[Δ%ADC=(ADC治療后-ADC治療前）/ADC治療前×100%] 和 Δ%D[Δ%D= （D治療后-D治療前)/D治療前× 100%]均高于非pCR組。在兩者的鑒別中Δ%D具有較高的ROC曲線下面積，因此IVIM-DWI有助于識別pCR的局部進展期直腸癌病人，并且比傳統(tǒng)DWI更準確。有文獻[27]報道直腸癌放化療后獲得的平均D值和ADC值可用于區(qū)分療效，而且體積分析較單層ROI分析具有更好的觀察者之間的重復性。Xu等[28]研究得到了相似的結(jié)論，治療前D值在預測直腸癌放化療后pCR具有較高特異度（95.12%）和準確度（86.27%），而Δ%D在評估pCR反應中具有最高的AUC。因此，IVIM的D值是治療前預測pCR的一種有價值的參數(shù)。治療后D值的百分比變化有助于篩選出放化療后達到pCR的病人，從而避免不必要的手術(shù)治療。Bakke等[29]研究發(fā)現(xiàn)f和腫瘤體積的組合（f/V）對腫瘤不良反應的預測值最高，敏感度為88%，特異度為91%，并且與腫瘤的5年無進展生存期（progression-free survival，PFS）相關(guān)；治療前基線期腫瘤的ADC值與治療結(jié)果無顯著相關(guān)性，而新輔助放化療后ADC的改變可以預測腫瘤對治療的反應，但與PFS無相關(guān)性。因此，基線期MRI參數(shù)f/V對局部進展期直腸癌病人的放化療療效和5年P(guān)FS有顯著的預測價值。

3 療效和治療副作用預測

3.1 反映療效 傳統(tǒng)的形態(tài)學改變不能準確反映治療的效果，IVIM成像參數(shù)可定量評價抗血管生成治療的效果并預測肝癌病人經(jīng)血管破壞劑（VDA）治療后的腫瘤反應。動物實驗研究[30]發(fā)現(xiàn)，VDA治療后，兔VX2腫瘤模型中肝臟灌注相關(guān)參數(shù)（f和f·D*）在治療后4 h明顯下降，而24 h后D值反而顯著升高，提示發(fā)生灌注改變早于擴散改變。給予VDA后4 h腫瘤中f和f·D*的相對變化與兔VX2肝腫瘤模型中腫瘤大小的相對變化相關(guān)，提示f和f·D*的變化可作為腫瘤VDA治療反應的早期預測因子，可作為動態(tài)增強MR成像參數(shù)的替代物，同時可以多次觀察，從而反映腫瘤灌注的動態(tài)變化。IVIM可用于監(jiān)測胃癌裸鼠化療后早期分子擴散和微循環(huán)變化。D可作為檢測腫瘤壞死和細胞凋亡的可靠指標，f和D*能夠無創(chuàng)地評估胃癌化療過程中的血管生成活性[31]。

3.2 提示腫瘤治療的時間窗 Yang等[32]研究顯示，在貝伐單抗治療后的第2天和第4天可觀察到D*和f值有增加的趨勢，而在第6天和第8天出現(xiàn)下降。在第2天和第4天測定治療組和對照組之間血管成熟指數(shù)顯著增加，但這種增加在第6天和第8天減弱。Orton等[33]研究發(fā)現(xiàn)腹盆腔轉(zhuǎn)移性腫瘤血管內(nèi)皮生長因子抑制劑治療后第7天D值未發(fā)現(xiàn)改變，但治療后第28天發(fā)現(xiàn)D值明顯升高；f值在治療后第7天和第28天均明顯減低，f·D*在第7天也明顯減低。因此，IVIM有助于量化評估抗血管生成治療的血管正?；翱谄?，幫助臨床選擇恰當?shù)闹委煏r機，從而提高靶向治療的療效。

3.3 早期預測治療反應和預后 Zhu等[34]研究發(fā)現(xiàn)ADC和D值在整個宮頸癌同步放化療（concurrent chemo-radiotherapy，CCRT）過程中持續(xù)增加。 f值和D*值在CCRT的前2～3周增加，并在CCRT的第4周開始下降。因此，IVIM參數(shù)可以用于監(jiān)測宮頸癌病人CCRT誘導的早期腫瘤反應。Zhu等[35]的后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌聯(lián)合放化療后第4周f值減低可以預測療效不佳，治療后高D值代表預后較好，提示IVIM參數(shù)可以早期（CCRT開始后2周）準確地預測長期預后。IVIM參數(shù)與不同隨訪時間點腫瘤的變化呈顯著正相關(guān)，而與年齡、FIGO分期的相關(guān)性較弱。因此，IVIM參數(shù)比腫瘤治療前的其他臨床特征能更好地反映治療引起的組織病理改變。IVIM成像參數(shù)對于預測CCRT治療后宮頸癌病人的長期預后具有很大潛力。

4 存在的主要問題

IVIM的參數(shù)不夠穩(wěn)定，尤其是D*值的可重復性較差。有研究[36]表明，肝臟組織和轉(zhuǎn)移瘤在多個參數(shù)上有差別，D值的可重復性較好，而f值和D*值的可重復性不佳，推測可能是由于肝臟轉(zhuǎn)移瘤組織內(nèi)存在異質(zhì)性，或者是乏血供的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中f值較低，使得f和D*更易受測量和噪聲變化的影響。但是，在更均勻的組織（組織水擴散較快的腎臟）中，通過精細的技術(shù)擬合來確保良好的影像信噪比，可使IVIM灌注參數(shù)的可重復性在可接受的水平。

如何選擇合適的b值在臨床應用中也是一個難題。理論上4個b值已經(jīng)足夠使用，但如果要獲得足夠穩(wěn)定的結(jié)果，則需要使用更多的b值。但多b值會延長掃描時間，降低病人的依從性。同時當?shù)蚥值（0＜b＜50 s/mm2）的分布較少時，肝臟中的假擴散傾向被低估。因此，建議在進行肝臟IVIM成像研究時至少包括2個低b值[37]。前列腺癌的IVIM成像中，選擇恰當?shù)腷值非常重要，因為使用低b值獲得的f值在腫瘤和正常組織中具有差異，而高b值獲得的f值則無差異[38]。

5 小結(jié)

IVIM-DWI充分利用了組織的DWI數(shù)據(jù)，同時反映組織內(nèi)水分子擴散及血管灌注情況，在腹部腫瘤的鑒別診斷、病理分級和分子分型的預測、治療方案的評價和優(yōu)化，甚至遠期預后的預測等方面具有潛在的應用價值。IVIM需要優(yōu)化掃描序列和改進數(shù)學模型，重點解決信噪比低、參數(shù)測量的可重復性差以及操作繁瑣、檢查時間長等問題，相信將來在腹部腫瘤的診療中會有更好的發(fā)展前景。