神經(jīng)精神性狼瘡影像研究進展

吳昊 徐金華*

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種自身免疫介導以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的慢性疾病，可造成全身各系統(tǒng)、臟器和組織的損害。當累及神經(jīng)系統(tǒng)時，可引起一系列中樞、外周的臨床癥狀，稱為神經(jīng)精神性狼瘡（neuropsychiatric SLE，NPSLE），其發(fā)病率可高達75%[1]。目前診斷NPSLE廣泛采用1999年美國風濕病學會（American College of Rheumatology，ACR）修訂的分類標準[2]，該標準針對19項NPSLE臨床癥狀（如無菌性腦膜炎、腦血管疾病、脫髓鞘綜合征、頭痛、癲 、認知功能障礙、情緒異常及精神病等12項中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和格林-巴利綜合征、單神經(jīng)病變、重癥肌無力、顱神經(jīng)病變等7項外周神經(jīng)系統(tǒng)癥狀）進行了標準化的命名和定義，臨床上SLE病人只要出現(xiàn)上述19項中的一項即可診斷為NPSLE。2001年SLE國際臨床協(xié)會對此標準進行了進一步的完善[3]，強調(diào)在診斷NPSLE時需要綜合考慮以下3點：①SLE病人起病與發(fā)生神經(jīng)精神癥狀的時間間隔越長，兩者相關度越低；②評估SLE病人發(fā)生神經(jīng)精神癥狀的潛在因素（非SLE相關）；③ACR標準中的某些癥狀也多發(fā)生在普通人群中，故易出現(xiàn)診斷偏倚。

NPSLE的發(fā)生可顯著降低病人生活質(zhì)量[4]，也可導致SLE病人死亡，死亡率可達19%[5]。該病臨床表現(xiàn)多樣，且早期癥狀較隱匿，神經(jīng)病變病理取材困難，腦功能改變?nèi)狈α炕笜耍瑯O易因漏診、誤診而致預后不良，因此極有必要尋找一種無創(chuàng)且敏感的檢查手段。近年來發(fā)展迅速的神經(jīng)成像技術彌補了目前臨床常規(guī)診斷手段的不足，其功能成像技術除了能檢測腦形態(tài)學的異常外，還能顯示腦功能學上的異常改變，在NPSLE的早期診斷、病情監(jiān)測及治療評估等方面均具有很大應用前景。

1 常規(guī)MRI

常規(guī)MRI可清晰顯示腦結構與形態(tài)的變化，是目前診斷NPSLE的首選影像檢查技術。19%~75%的SLE病人常規(guī)MRI掃描結果異常[6]，多表現(xiàn)為腦炎樣改變、腦萎縮、腦梗死、腦白質(zhì)脫髓鞘等，病灶多分布于大腦皮質(zhì)下白質(zhì)及基底節(jié)區(qū)。由于MRI上顯示的這些病變同NPSLE病人常見的頭痛癥狀相關性不高，因此MRI可用于排除腦膜炎、靜脈竇栓塞、可逆性后部腦病綜合征等可能導致頭痛的病因。此外，有癲 癥狀的病人?？梢姷狡べ|(zhì)高信號，且有可能進展至腦萎縮。對于伴發(fā)局灶性癲的病人，MRI檢查可用于尋找可能存在的感染、血管炎以及局灶性NPSLE病灶。盡管如此，常規(guī)MRI顯示的腦形態(tài)學改變與病人臨床上神經(jīng)精神癥狀的相關度亦不高，約50%伴有神經(jīng)精神癥狀的SLE病人常規(guī)MRI掃描可顯示為正常[7]，而20%~50%無神經(jīng)精神癥狀的SLE病人在T2WI或液體衰減反轉恢復（FLAIR）序列上表現(xiàn)為皮質(zhì)下白質(zhì)高信號[6]。鑒于常規(guī)MRI對NPSLE某些神經(jīng)精神癥狀缺乏敏感性和特異性，現(xiàn)臨床上多在常規(guī)MRI基礎上應用功能MRI（fMRI）技術來綜合評估SLE病人的腦形態(tài)學及功能學的改變。

2 功能MRI

2.1 擴散加權成像 （DWI） DWI技術可反映腦組織中水分子的擴散運動情況，且可通過表觀擴散系數(shù)（ADC）值進行定量分析。有研究[8]表明，NPSLE病人腦組織的ADC值較正常對照組明顯增加，認為是腦組織的完整性遭到破壞后，其內(nèi)水分子的擴散運動較正常腦組織不受限。一般認為，ADC值降低提示細胞毒性水腫（如伴有急性腦梗死的SLE病人），而ADC值升高則表明存在血管源性水腫（如伴有可逆性后部腦病綜合征的NPSLE病人），從而可鑒別NPSLE病人腦細胞損傷的類型，對臨床治療具有一定的指導作用[9]。

2.2 擴散張量成像（DTI） DTI可通過測量組織內(nèi)水分子擴散的程度和方向反映神經(jīng)傳導功能和腦白質(zhì)纖維束的完整程度，有助于判斷NPSLE引起的腦白質(zhì)小血管缺血是否累及白質(zhì)纖維束進而影響其傳導功能。有研究[10]表明DTI可以顯示無明顯神經(jīng)精神癥狀的SLE病人胼胝體及扣帶回的異常，并認為這是SLE病人學習及記憶能力損害的結構基礎。DTI及擴散峰度成像的擴散參數(shù)能較敏感地檢測到早期NPSLE病人腦微觀組織的變化，可為NPSLE的早期診斷及發(fā)病機制的研究提供可能[11]。

2.3 磁化傳遞成像 （magnetization transfer imaging，MTI） MTI可通過增加組織對比度來反映腦白質(zhì)髓鞘完整性及軸突密度。其中，磁化傳遞率（magnetization transfer ratio,MTR）可用來定量分析組織中大分子蛋白質(zhì)含量的變化，能檢測出常規(guī)MRI檢查陰性的微觀神經(jīng)病理改變[12]，從不同于DTI的另一個角度反映NPSLE存在的病理改變[13]。NPSLE病人表現(xiàn)的腦組織MTR值低，提示可能存在軸索損傷、脫髓鞘、微血管源性缺血、腦實質(zhì)水腫和膠質(zhì)增生[13]。NPSLE病人腦組織學檢查也證實有腦水腫、神經(jīng)元丟失和脫髓鞘、小膠質(zhì)細胞和反應性星形細胞增生、微梗死和彌漫性缺血改變，以上均可影響MTI影像對比[14]。因此，MTI技術可較好地反映NPSLE病人存在的腦組織微觀病理結構改變，并可以區(qū)分活動期及慢性期病變，有望用于監(jiān)測治療效果[6]。

2.4 磁敏感加權成像（SWI） 該技術是利用去氧血紅蛋白與氧血紅蛋白的磁化率不同而產(chǎn)生影像對比。主要參數(shù)包括橫向弛豫率（R2、R2*）和相位值（R2'）。SWI對腦微小出血灶（直徑＜1 mm）極為敏感，研究[15]表明SWI對腦微出血的敏感度為常規(guī)MRI掃描的3~6倍，更有利于發(fā)現(xiàn)早期NPSLE造成的微血管出血性損害，以及發(fā)現(xiàn)可能存在的蛛網(wǎng)膜下腔出血 （SLE病人發(fā)生蛛網(wǎng)膜下腔出血的風險是普通人群的4倍）。目前有關SWI在NPSLE中的應用罕見報道，其應用價值仍需進一步探討。

2.5 灌注加權成像（PWI） 該技術可反映組織內(nèi)微血管分布及血流灌注情況，主要有動態(tài)磁敏感對比增強 （dynamic susceptibility contrast-enhanced T2*-weighted perfusion MRI,DSC-MRI）和動脈自旋標記（arterial spin labeling,ASL）兩種方法。 DSC-MRI是一種微創(chuàng)（需注射釓對比劑）、可定量評估腦血流動力學狀態(tài)的方法，同核醫(yī)學技術相比，其無輻射、空間分辨率較高，并可同解剖圖像一致性融合，同時得到局部腦血容量（rCBV）和腦血流量（CBF）的定量指標[16]。目前將DSC應用至SLE的相關研究并不多，且結果不太一致[16-18]，尚未尋找到腦血流灌注同神經(jīng)精神癥狀、疾病活動度和嚴重指數(shù)直接相關的證據(jù)。但最近一項研究[19]應用DSC-MRI對比37例原發(fā)性NPSLE、16例繼發(fā)性NPSLE、26例無NPSLE的SLE及31例正常對照者發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性NPSLE病人同正常對照相比，其在多個常規(guī)MRI上表現(xiàn)為腦白質(zhì)區(qū)CBF和CBV減低，而同繼發(fā)性NPSLE和無NPSLE病人相比，其雙側半卵圓中心CBF減低。以左側半卵圓中心CBF=0.77為界值，可以將繼發(fā)性或無NPSLE病人同原發(fā)性NPSLE病人區(qū)分開 （敏感度80%，特異度67%~69%），且較常規(guī)MRI診斷原發(fā)性NPSLE敏感度明顯提高（分別81%和19%~24%），DSC-MRI和常規(guī)MRI聯(lián)合應用，鑒別原發(fā)性和繼發(fā)性NPSLE的特異度可高達94%~100%。

ASL的灌注加權成像可定量并重復測量CBF，相比DSC-MRI，其無需注射對比劑，目前多用于煙霧病、腦腫瘤，但未見用于NPSLE報道。由于SLE病人因腦血管病事件死亡占10%~15%，今后可以嘗試探討PWI在NPLSE腦血管病預測中的價值。

2.61H-MRS1H-MRS可對神經(jīng)標志物，如天門冬氨酸（NAA）及膽堿（Cho）等的變化進行定量并可監(jiān)測疾病進程，在檢測SLE病人神經(jīng)損傷或功能障礙方面較常規(guī)MRI更敏感。SLE病人腦白質(zhì)NAA/Cr峰較正常人明顯下降，Cho水平同炎癥及疾病活動程度相關，在伴有腦白質(zhì)病變及神經(jīng)精神癥狀的SLE病人中Cho/Cr比值增高，因此Cho/Cr比值可以作為預測SLE病人腦白質(zhì)改變的影像指標[20]。此外，還有研究[6]發(fā)現(xiàn)NPSLE病人后扣帶皮質(zhì)束的腦灰質(zhì)NAA峰也是降低的，這同DTI顯示的扣帶回異常相一致[10]。

此外，擴散加權磁共振波譜（DW-MRS）借助MRS對細胞類型的特異性和DWI對微結構的敏感性，通過檢測腦組織細胞內(nèi)代謝物的擴散情況，對細胞和組織微觀結構的間室特性進行研究[21]。Ercan等[22]首次將DW-MRS和DTI聯(lián)合選擇性應用于研究軸索和微觀結構，比較了伴NPSLE和不伴NPSLE的SLE病人的胼胝體的潛在微觀結構改變，并同健康對照相比發(fā)現(xiàn)，NPSLE病人平均擴散率和軸向擴散率升高，伴細胞內(nèi)總Cr水平和總Cho水平升高。SLE病人總Cr和總Cho水平同SLE活動度呈正相關。這些改變同反應性膠質(zhì)細胞的形態(tài)學變化相一致。因此認為膽堿復合物和總Cr水平的擴散率可作為反映膠質(zhì)細胞對炎性反應的標志物。

2.7 血氧水平依賴 fMRI（BOLD-fMRI） BOLD-fMRI技術是一種可用于研究人類認知功能的檢查方法，還可“描繪”出某一特定任務的激活腦區(qū)圖。其不僅可在任務態(tài)下觀察NPSLE病人腦功能區(qū)的激活情況，還可在靜息態(tài)下反映病人在閉目清醒狀態(tài)下自發(fā)的腦活動，可作為疾病早期發(fā)現(xiàn)或預后評估的依據(jù)。研究表明，即便無NPSLE的病人也存在輕度的認知及記憶功能障礙，應用任務態(tài)fMRI可發(fā)現(xiàn)這些損害主要是由右側背外側前額葉-頂葉后部和海馬旁回默認網(wǎng)絡引起[23]。除此之外，還存在決策能力下降[24]。因NPSLE病人多伴有認知功能障礙[25]，他們在完成記憶任務中，相比對照組，其額頂葉表現(xiàn)出更多的激活區(qū)，表明其可能需要建立新的皮質(zhì)通路來彌補經(jīng)典通路的功能受損[26]。由此可見，在SLE的研究中應用BOLD-fMRI技術可檢測病人的記憶力、注意力、視覺空間信息處理能力等多種認知功能損傷的程度，從而可解釋病人相關癥狀并指導臨床治療。

3 核醫(yī)學顯像

3.1 單光子發(fā)射體層成像（SPECT） SPECT通過檢測細胞的生物學活動可對器官病變定位和定性。該技術可用于分析NPSLE病人腦血流量的改變，并評估疾病的活動程度。有研究者[27]發(fā)現(xiàn)NPSLE病人SPECT結果表現(xiàn)為腦血流量降低，并與臨床神經(jīng)精神癥狀如抑郁、記憶損害等相關，但其相關程度的特異性較低，且存在較高的假陽性率，故在NPSLE診斷應用中較其他影像學手段無明顯優(yōu)勢。但Qiu等[28]研究認為SPECT比MRI更敏感，MRI未見異常的病人行SPECT檢查均可見異常，主要表現(xiàn)額顳葉等多個腦區(qū)嚴重低灌注，因而可用來隨訪治療療效。因此，有關SPECT在NPLSE病人應用價值尚需進一步探討。

3.2 正電子發(fā)射體層成像（PET） 該技術利用湮沒輻射和正電子準直技術在活體內(nèi)檢測顯像劑的空間分布情況及動態(tài)變化。在NPSLE相關研究中，PET可評估包括腦內(nèi)葡萄糖代謝、氧消耗及腦血流量在內(nèi)的多種指標，對亞臨床NPSLE、早期腦功能性損害的診斷敏感度顯著高于MRI[29]。有研究[30]表明伴有癲癥狀的NPSLE病人腦部常規(guī)MRI掃描無異常，但PET顯示顳葉代謝增強，放射性濃集，為癲 發(fā)生提供了影像證據(jù)，同時也提示PET與MRI技術的結合能夠對NPSLE進行早期診斷、病情監(jiān)測和治療評估[31]。

4 小結

NPSLE是SLE的嚴重并發(fā)癥，是SLE病人死亡的主要原因之一。目前NPSLE發(fā)病機制尚不明確，且存在早期臨床癥狀隱匿、腦組織活檢取材困難等諸多不利因素，導致其在早期診斷、病情評估等方面均存在一定難度。

神經(jīng)功能成像技術的發(fā)展為NPSLE病人的早發(fā)現(xiàn)早治療提供了更多的可能，但目前關于NPSLE的fMRI大樣本量研究較少，且該病病人的某些臨床癥狀（如頭痛、認知障礙等）與其影像學上改變的相關性仍需要進一步研究確證。隨著越來越多的影像學新技術的開發(fā)和應用，將會為NPSLE的臨床早期診斷、早期治療及疾病監(jiān)測提供更多幫助。