免疫耐受期慢性乙型肝炎是否應(yīng)治療？

胡鵬

大量在嬰幼兒時期感染慢性乙型肝炎病毒(HBV)的青少年患者以活躍的病毒復(fù)制及HBeAg陽性為疾病特征，反映出一種沒有進(jìn)行性肝損傷的免疫耐受(IT)狀態(tài)。這部分患者是否抗病毒治療，一直是慢性HBV感染管理中一個懸而未決的問題。最近AASLD指南中將免疫耐受期定義為無生化功能異常(男性ALT<35 U/L，女性<25 U/L)，HBeAg陽性，HBV DNA升高至1 106 IU/L，肝臟輕微炎癥且無纖維化。同時專家建議，若ALT水平處于正常臨界值或輕微升高，特別是對于那些在兒童期感染HBV大于40歲的患者，需通過肝活檢或彈性成像檢查來評估肝臟的炎癥及纖維化情況來明確是否需要抗病毒治療。

單一使用干擾素和口服的抗病毒藥物對免疫耐受期的兒童進(jìn)行治療，通常不能實現(xiàn)HBeAg的清除。D'Antiga等對23例慢性感染HBV的免疫耐受期兒童予口服拉米夫定8周后加用干擾素治療，所有對象在40個月中位隨訪時間期間有持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，僅5例(22%)HbeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，4例(17%)HBsAg清除。Poddar等[1]在24例慢性HBV感染的免疫耐受期兒童中使用了相同的聯(lián)合用藥方案，亦觀察到了類似令人鼓舞的結(jié)果。Rosenthal等[2]報道了一項聯(lián)合用藥治療60例免疫耐受期的慢性乙型肝炎(CHB)患兒的研究，該研究在最初8周使用恩替卡韋治療，并在隨后加用聚乙二醇干擾素治療40周，但令人失望的是，僅2例患兒達(dá)到了HBeAg清除及HBV DNA抑制低于1 000 IU/mL的主要終點，盡管他們的HBsAg亦被清除；另外兩例兒童也實現(xiàn)了HBeAg清除，但未進(jìn)行最后的研究訪視，他們可能達(dá)到了研究終點；但即使包括后2例患兒，仍只有7%接受治療的患兒達(dá)到研究終點。Feld等[3]也報道了使用類似方案治療慢性HBV感染免疫耐受期成人的經(jīng)驗，27例患者中僅1人(4%)實現(xiàn)HBeAg清除，且治療結(jié)束后無患者實現(xiàn)持續(xù)性HBV DNA抑制低于1 000 IU/mL。在這兩項研究中，HBV DNA水平在治療后反彈，提示目前批準(zhǔn)的治療方案不能在大多數(shù)免疫耐受期的CHB患者中誘導(dǎo)持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答。這兩項研究表明，目前可供選擇的抗病毒治療方案對大多數(shù)免疫耐受期的患者無效。然而，盡管治療后缺乏血清學(xué)轉(zhuǎn)化，但患者體內(nèi)的病毒復(fù)制確實被抑制了。Chan等既往研究了免疫耐受期患者使用口服抗病毒藥物治療后的情況，將替諾福韋與替諾福韋/恩曲他濱治療192周的療效進(jìn)行比較。治療結(jié)束時，76%聯(lián)合用藥組患者及55%單藥治療組患者的血清HBV DNA檢測不出。盡管大部分患者HBV DNA復(fù)制被抑制，但只有3例患者(5%)出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化，且均出現(xiàn)在替諾福韋單藥治療組，所有患者均未出現(xiàn)HBsAg清除。

是否有其他因素影響免疫耐受期CHB患者缺乏持久的抗病毒反應(yīng)？目前我們?nèi)詮腎T期患者缺乏肝臟組織學(xué)進(jìn)展以及一系列導(dǎo)致包括肝細(xì)胞癌(HCC)在內(nèi)的慢性HBV感染的不良后果事件尚未進(jìn)展考慮。雖然在免疫耐受期明顯缺乏肝損傷被認(rèn)為反映了宿主的免疫耐受或?qū)BV缺乏免疫識別，但最近的一些數(shù)據(jù)對這樣的假設(shè)提出了挑戰(zhàn)。Kim等[4]最近在韓國發(fā)表的一項研究也引發(fā)了人們對未治療的免疫耐受期患者預(yù)后不良的擔(dān)憂。他們比較了2000年至2013年期間417例IT期患者和1 497例經(jīng)過治療的免疫清除期患者發(fā)生HCC的10年累積風(fēng)險后發(fā)現(xiàn)，IT期患者的累計風(fēng)險(12.7%)要明顯高于經(jīng)治的免疫清除期患者(6.1%)。但值得注意的是，這些IT期患者入組時的平均年齡為38歲，大于自然史中普遍IT期患者的年齡。提示某些患者已經(jīng)不再處于免疫耐受階段，而是已過渡到了免疫清除期。在一項著眼于慢性HBV感染分子水平的研究中，Mason等收集了26例慢性HBV感染患者的血清、肝組織和DNA樣本。其中9例屬于免疫耐受期，10例屬于免疫清除期，另外7例為HBeAg陰性的活動性肝炎。以上3組患者中檢測到了數(shù)量相當(dāng)?shù)腍BV特異性T細(xì)胞，并且這些T細(xì)胞識別HBV特異性多肽的能力亦相當(dāng)。此外，盡管IT期的患者未檢測到肝硬化，但肝臟存在炎癥及纖維化。研究者們還在IT期的患者中識別到HBV DNA與肝細(xì)胞DNA整合，表明宿主基因突變的能力可能是HCC發(fā)展中的一個步驟。他們進(jìn)一步使用HBV DNA整合來檢測肝細(xì)胞的克隆擴(kuò)增，發(fā)現(xiàn)其速度與正常肝細(xì)胞更替的速度不一致，再次表明以HCC為終點的不良事件在IT期患者中已經(jīng)發(fā)生。因此有研究者認(rèn)為，免疫耐受期也許應(yīng)更準(zhǔn)確地被命名為“非炎癥，高病毒血癥”階段[5]。

雖然新的抗病毒藥物和治療方案目前正在進(jìn)行臨床評估，但在等待更好的治療措施期間，是否有應(yīng)對IT期患者的方法？盡管目前可用的一線藥物理論上可忽略病毒耐藥性出現(xiàn)的問題。由于既往報道的關(guān)于IT期患者抗病毒的治療效果平平，很難令人認(rèn)可對IT期患者均應(yīng)進(jìn)行治療這一觀點。目前已建議行肝活檢以識別發(fā)生纖維化的IT期患者，可為其擬進(jìn)行的抗病毒治療提供理論依據(jù)。瞬時彈性成像在CHB患者病情評估中具有越來越重要的作用，有助于通過對纖維化的檢測識別出更適合進(jìn)行治療的IT期患者。其他可能的考慮因素包括年齡>35歲以及即使未出現(xiàn)肝纖維化但有HCC家族史。然而，這部分患者最需要的是普適有效的治療方案，不僅能抑制HBV，而且能清除HBsAg和cccDNA。至此，IT期患者仍然是一個具有挑戰(zhàn)性的患者群體，需根據(jù)具體情況做出個體化治療決策。