中藥有效成分多靶點(diǎn)調(diào)控治療血管性癡呆的研究進(jìn)展▲

陳 靜 陳 煒 伍 媛 勞祎林 黃曉丹 吳 林

(1 廣西中醫(yī)大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，南寧市 530023，電子郵箱：1062462724@qq.com；2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病一區(qū)，南寧市 530023；3 廣西中醫(yī)藥大學(xué)，南寧市 530001)

【提要】 血管性癡呆是由腦血管疾病導(dǎo)致腦組織損傷所產(chǎn)生的一種慢性、進(jìn)行性智能障礙。目前治療血管性癡呆的西藥種類相對(duì)較少，藥物靶點(diǎn)的作用機(jī)制相對(duì)單一，且不良反應(yīng)較多。中醫(yī)藥學(xué)通過(guò)辨證論治及結(jié)合整體觀念進(jìn)行中藥組配，能充分發(fā)揮各組分的優(yōu)勢(shì)，且作用靶點(diǎn)多。本文就近年來(lái)中藥有效成分提取物治療血管性癡呆的研究進(jìn)行綜述，旨為血管性癡呆的治療提供新思路。

血管性癡呆(vascular dementia,VaD)是由血管因素引起的第二大類型的癡呆,主要臨床表現(xiàn)為行為運(yùn)動(dòng)異常、構(gòu)音障礙、認(rèn)知功能障礙等，部分患者可呈現(xiàn)步態(tài)障礙[1]。繼阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)后,VaD是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的老年期癡呆癥，占所有癡呆病例的15%～20%[2]。據(jù)相關(guān)研究顯示，VaD的發(fā)生與膽堿能通路、海馬區(qū)域相關(guān)蛋白及因子、氧自由基、氨基酸水平、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、炎癥因子有關(guān)。本文就中藥有效成分治療VaD的作用靶點(diǎn)進(jìn)行如下綜述。

1 中藥有效成分調(diào)控膽堿能通路治療VaD

Kim等[3]發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)下缺血性VaD的認(rèn)知功能障礙與受損的皮質(zhì)下膽堿能纖維丟失有關(guān),而不是與細(xì)胞核本身有關(guān)，皮質(zhì)下膽堿能纖維的丟失很可能會(huì)引起皮質(zhì)下缺血性VaD的特定認(rèn)知癥狀。吳桓宇等[4]發(fā)現(xiàn)細(xì)葉遠(yuǎn)志皂苷能夠通過(guò)上調(diào)VaD小鼠膽堿能神經(jīng)環(huán)路中膽堿乙酰基轉(zhuǎn)移酶蛋白水平,改善其學(xué)習(xí)和記憶能力。孟敏等[5]發(fā)現(xiàn)山茱萸環(huán)烯醚萜苷通過(guò)保護(hù)神經(jīng)元和促進(jìn)膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶表達(dá)從而改善VaD大鼠的認(rèn)知功能障礙。羅小泉等[6]發(fā)現(xiàn)枳殼醇提脂溶性浸膏可能是通過(guò)降低腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶的活力和丙二醛含量從而提高VaD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力。因此，中藥有效成分可能通過(guò)調(diào)節(jié)膽堿能通路，上調(diào)膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶的水平，降低乙酰膽堿酯酶的活性和丙二醛水平，從而有效改善VaD大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能。

2 中藥有效成分調(diào)控海馬區(qū)域相關(guān)蛋白及因子治療VaD

郭改艷等[7]認(rèn)為VaD的發(fā)生與海馬區(qū)的一些相關(guān)蛋白及因子有關(guān),如海馬安蒙角1(cornu Ammon 1，CA1)區(qū)的淀粉樣蛋白和Tau蛋白的升高可在短時(shí)間內(nèi)損害神經(jīng)元細(xì)胞。蔣黎等[8]研究穿心蓮內(nèi)酯對(duì)VaD大鼠認(rèn)知功能及海馬突觸可塑性的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)穿心蓮治療組大鼠海馬突觸素灰度值比例高于模型組(P<0.05)，認(rèn)為穿心蓮內(nèi)酯可能有保護(hù)海馬突觸可塑性，改善VaD大鼠認(rèn)知功能的作用?？紫殁萚9]發(fā)現(xiàn)不同濃度人參皂苷可修復(fù)海馬神經(jīng)細(xì)胞的損傷，改善VaD大鼠認(rèn)知能力。趙亞鑫等[10]的研究表明黃芪多糖能促進(jìn)VaD大鼠海馬 CA1區(qū)受損神經(jīng)元的恢復(fù)，有效改善VaD大鼠的空間記憶能力。劉明等[11]發(fā)現(xiàn)民族醫(yī)藥藍(lán)布正提取物能上調(diào)VaD大鼠CA1區(qū)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，從而改善VaD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。范鵬濤等[12]的研究表明仙茅苷通過(guò)抑制海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡,下調(diào)天冬氨酸蛋白水解酶-3和多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶表達(dá),上調(diào)海馬雌激素受體表達(dá)，從而改善VaD大鼠空間認(rèn)知功能。熊躍等[13]發(fā)現(xiàn)紅景天苷組VaD大鼠的血清丙二醛含量、腦組織單胺氧化酶活性及乙酰膽堿、海馬區(qū)環(huán)氧化酶2、核因子κB(nuclear factor kappaB，NF-κB)水平均低于模型組大鼠,而超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活性高于模型組大鼠(P<0.05)，表明紅景天苷的腦保護(hù)作用可能是通過(guò)抑制NF-κB及環(huán)氧化酶2表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。楊倩等[14]發(fā)現(xiàn)松果菊苷可能是通過(guò)上調(diào)VaD大鼠海馬腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、酪氨酸激酶B、N-甲基-D-天冬氨酸受體的表達(dá),減輕VaD大鼠神經(jīng)元缺血損傷,從而改善學(xué)習(xí)記憶能力。嵇建剛等[15]發(fā)現(xiàn)廣泛存在于藜蘆、葡萄及虎杖等植物中的白藜蘆醇能改善VaD大鼠學(xué)習(xí)、記憶能力，其機(jī)制可能是通過(guò)降低tau蛋白磷酸化水平，促進(jìn)神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，改善神經(jīng)遞質(zhì)的合成、轉(zhuǎn)運(yùn)、攝取和釋放，從而保護(hù)腦組織。

3 中藥有效成分通過(guò)清除氧自由基治療VaD

Iadecola[16]指出腦灌注不足與嚙齒類動(dòng)物模型中的白質(zhì)炎癥和氧化應(yīng)激有關(guān)，清除自由基或抑制炎癥可以改善嚙齒類動(dòng)物因腦灌注不足引起的白質(zhì)損傷和行為缺陷。張英英等[17]認(rèn)為血清SOD是內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)中的重要因子,而包括丙二醛在內(nèi)的脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物會(huì)損傷周圍組織,導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生。因此清除氧自由基，抑制炎癥反應(yīng)的藥物或可以改善VaD的癥狀。馬婧怡等[18]研究松果菊苷對(duì)VaD大鼠氧化應(yīng)激損傷的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)松果菊苷高劑量組大鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元損傷程度接近假手術(shù)組大鼠,而松果菊苷高劑量組大鼠的皮層及海馬組織中還原型谷胱甘肽、一氧化氮水平,谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、一氧化氮合酶的活性與陽(yáng)性藥組以及假手術(shù)組大鼠差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，認(rèn)為松果菊苷可以通過(guò)抑制氧化應(yīng)激損傷來(lái)改善海馬神經(jīng)元細(xì)胞功能。鄧之榮等[19]發(fā)現(xiàn)五味子酚可顯著縮短VaD小鼠找到平臺(tái)的潛伏期和游泳路程，可改善小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，其機(jī)制可能與五味子酚清除氧自由基、抑制凋亡信號(hào)通路信號(hào)分子細(xì)胞色素C的釋放、維持谷胱甘肽在正常水平有關(guān)。洪汝等[20]觀察續(xù)斷提取物對(duì)VaD大鼠的影響，結(jié)果顯示中、高劑量續(xù)斷提取物可提高VaD大鼠血清中SOD、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性，增加海馬B細(xì)胞淋巴瘤2(B-cell lymphoma 2，Bcl-2)的表達(dá)，降低丙二醛水平和抑制促凋亡蛋白Bcl-2相關(guān)X蛋白的表達(dá)，認(rèn)為續(xù)斷提取物可以提高機(jī)體抗氧化活性，從而改善VaD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力。嵇志紅[21]的研究結(jié)果提示白術(shù)水提物改善VaD大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙的機(jī)制可能與其提高腦組織抗氧化能力有關(guān)。以上列舉的中藥有效成分可不同程度地清除氧自由基，提高腦組織抗氧化能力，進(jìn)而改善VaD大鼠癥狀。

4 中藥有效成分調(diào)節(jié)氨基酸水平治療VaD

Martinez等[22]檢測(cè)13例AD患者、13例VaD患者和15例年齡匹配的健康人的腦脊液和血清中22種氨基酸水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與AD患者和健康人群相比,VaD患者腦脊液中酪氨酸、亮氨酸和苯基丙氨酸濃度增加，提示VaD和AD的癡呆癥類型可能存在不同的氨基酸代謝過(guò)程。趙蕾等[23]發(fā)現(xiàn)山楂葉總黃酮可延長(zhǎng)VaD大鼠逃避潛伏期，提高選擇正確率，促進(jìn)海馬谷氨酸及其N-甲基-D-天冬氨酸受體的表達(dá)，且存在劑量依賴性，認(rèn)為山楂葉總黃酮改善大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙可能與上述機(jī)制有關(guān)。張新春等[24]發(fā)現(xiàn)益氣活血中藥芎芪合劑能夠抑制大鼠缺血-再灌注后腦組織中興奮性氨基酸谷氨酸、天門(mén)冬氨酸水平的增高，上調(diào)抑制性氨基酸谷氨酰胺、γ-氨基丁酸的水平，從而對(duì)局灶性腦缺血-再灌注損傷起到保護(hù)作用。

5 中藥有效成分調(diào)控VEGF治療VaD

唐凌雯等[25]發(fā)現(xiàn)天智顆粒聯(lián)合多奈哌齊與養(yǎng)血清腦顆粒治療VaD患者能提高VEGF水平，促進(jìn)損傷血管的修復(fù)，增強(qiáng)微小靜脈的通透性，從而提高VaD患者的臨床療效。蔡銳[26]發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷能縮短VaD大鼠逃避潛伏期，提高大腦組織的一氧化氮、VEGF、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平，提高部分蛋白(如內(nèi)皮型一氧化氮合酶、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2、蛋白激酶B和環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白)的磷酸化水平，從而提高大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。VEGF是一種體內(nèi)特異性很高的強(qiáng)效促血管生成因子,中藥有效成分或許通過(guò)調(diào)節(jié)其水平，促進(jìn)毛細(xì)血管再生，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡,從而緩解VaD癥狀。

6 中藥有效成分調(diào)控炎癥因子治療VaD

黃瑋[27]發(fā)現(xiàn)急性腦缺血后，在繼發(fā)性神經(jīng)損傷中起主要作用的是炎性反應(yīng)。在腦缺血再灌注時(shí)，白細(xì)胞介素1β和腫瘤壞死因子α被釋放，觸發(fā)炎性反應(yīng)，炎癥組織的損傷區(qū)有白細(xì)胞遷移，導(dǎo)致腦血管再閉塞。劉明等[28]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示炎癥反應(yīng)在VaD的發(fā)生中起到重要作用,藍(lán)布正可能是通過(guò)降低NF-κB表達(dá),抑制炎性因子如白細(xì)胞介素6的釋放,從而起到保護(hù)腦神經(jīng)元,改善VaD小鼠學(xué)習(xí)記憶能力的作用。祖娜等[29]發(fā)現(xiàn)不同劑量銀杏葉提取物均能改善VaD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力,降低炎癥因子mRNA水平，其機(jī)制可能是通過(guò)抑制炎癥反應(yīng),從而發(fā)揮腦組織損傷的早期保護(hù)。姚鵬等[30]發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素可通過(guò)調(diào)控沉默信號(hào)調(diào)節(jié)因子1和NF-κB的表達(dá)來(lái)改善VaD大鼠認(rèn)知功能障礙。

綜上所述，VaD的發(fā)生與多種機(jī)制和因素密切相關(guān)。近年來(lái)，中藥有效成分治療VaD的研究逐漸增多，但相關(guān)應(yīng)用仍缺乏大量的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，還需繼續(xù)開(kāi)展深入的研究。