閉環(huán)靶控輸注系統(tǒng)研究進(jìn)展

李杰雄，黎治滔，羅濤，王明玲，鄭利民

(北京大學(xué)深圳醫(yī)院麻醉科，廣東 深圳 518036)

1 閉環(huán)靶控輸注系統(tǒng)概況

靶目標(biāo)控制輸注(target-controlled infusion，TCI)系統(tǒng)于20世紀(jì)80年代研發(fā)成功并投入臨床使用，使傳統(tǒng)的靜脈給藥方式由經(jīng)驗(yàn)化、粗放化向精確化、智能化、機(jī)械化轉(zhuǎn)變。TCI系統(tǒng)以群體藥代-藥效動(dòng)力學(xué)模型為基礎(chǔ)，以血漿或效應(yīng)室濃度為調(diào)控變量,根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)模型確定較優(yōu)的藥物輸注方案,通過調(diào)節(jié)輸注曲線來控制目標(biāo)血漿或效應(yīng)室的藥物濃度，使調(diào)控指標(biāo)維持在靶值。麻醉醫(yī)師可根據(jù)臨床麻醉的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛要求，通過調(diào)節(jié)靶濃度即可控制注射速率，提供平穩(wěn)、可精確控制的血藥濃度，就像扭轉(zhuǎn)吸入麻醉藥揮發(fā)罐一樣輕松調(diào)控麻醉深度，從而減少藥物濃度在體內(nèi)的波動(dòng)，增加了靜脈麻醉效果的可控性[2]。與傳統(tǒng)手控單次靜推和靜脈恒速輸注相比，TCI靶控輸注具有縮短麻醉誘導(dǎo)時(shí)間、減少麻醉藥總用量、降低不良事件發(fā)生率、減少呼吸抑制程度以及獲得更平穩(wěn)的血流動(dòng)力學(xué)等優(yōu)點(diǎn)。研究證明，TCI靶控輸注時(shí)，麻醉藥物實(shí)際濃度與目標(biāo)濃度有較好的一致性[3]。但由于該系統(tǒng)是由微電腦軟件系統(tǒng)控制的整合式開環(huán)系統(tǒng)，無法克服數(shù)學(xué)模型與個(gè)體的生物學(xué)變異或患者的不同生理狀態(tài)所導(dǎo)致的藥代動(dòng)力學(xué)差異，與臨床追求的精確給藥麻醉目標(biāo)存在差距，難以滿足臨床個(gè)體化用藥需求。由于個(gè)體差異的存在，個(gè)別患者即使給予很低的靶控濃度，也會(huì)產(chǎn)生很深的麻醉深度，相關(guān)研究表明，TCI臨床應(yīng)用時(shí)，誤差可高達(dá)30%[4]。

由于傳統(tǒng)開環(huán)TCI無法解決個(gè)體生理病理差異以及根據(jù)手術(shù)刺激的變化需要不停調(diào)整所設(shè)定的靶濃度等缺陷，如果通過藥物的效應(yīng)信息反饋給TCI靶控系統(tǒng)并自動(dòng)對靶濃度進(jìn)行調(diào)整，即可形成基于藥效反饋信息的閉環(huán)靶控輸注系統(tǒng)。閉合環(huán)路系統(tǒng)是通過前一指令執(zhí)行后的效果反饋控制微量泵輸注麻醉藥物的速率，調(diào)節(jié)麻醉深度的給藥方法，以提高藥物應(yīng)用的質(zhì)量和精確控制麻醉深度。作為效應(yīng)信息的反饋指標(biāo)可有以下兩種選擇：一是實(shí)時(shí)藥物濃度監(jiān)測；二是藥物臨床藥效學(xué)指標(biāo)，如心率、血壓和腦電監(jiān)測等。現(xiàn)今技術(shù)很難做到在體、實(shí)時(shí)、連續(xù)地檢測血藥濃度，并且即使在同一血藥濃度下，個(gè)體患者的藥效并不完全相同。因此，目前閉環(huán)靶控輸注的研究熱點(diǎn)主要集中于依賴麻醉深度監(jiān)測儀，以臨床藥效學(xué)指標(biāo)為反饋控制變量，指導(dǎo)靜脈給藥。

2 閉環(huán)靶控輸注系統(tǒng)的組成

一個(gè)完整的閉環(huán)控制系統(tǒng)由反饋?zhàn)兞?、控制算法、給藥方案三大模塊組成。麻醉醫(yī)師設(shè)定目標(biāo)藥效作為反饋?zhàn)兞?，控制算法根?jù)實(shí)測的患者藥效與目標(biāo)藥效的不同，計(jì)算出新的輸注速率或藥物濃度，通過給藥系統(tǒng)輸注入患者體內(nèi)，從而實(shí)現(xiàn)閉環(huán)輸注。

2.1 反饋?zhàn)兞?/h3>

完整麻醉狀態(tài)包括意識消失、術(shù)中無知曉、鎮(zhèn)痛完善、肌松完全等,目前還沒有一個(gè)指標(biāo)能夠?qū)φw麻醉狀態(tài)進(jìn)行定量的分析。鑒于肌松監(jiān)測是目前除血壓、心電監(jiān)測外最為成熟的技術(shù)，缺乏新的需要求推動(dòng)，閉環(huán)靶控輸注系統(tǒng)的研究主要針對術(shù)中鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛水平的自動(dòng)化調(diào)控。

腦動(dòng)電流描記圖即腦電圖(electroencephalogram,EEG)被認(rèn)為是最早應(yīng)用于閉環(huán)輸注系統(tǒng)的反饋?zhàn)兞縖4]。EEG所反映的腦皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞電活動(dòng)與麻醉深度直接相關(guān)，隨著全麻深度的變化，腦電頻率變慢，α波和β波數(shù)量減少，δ波和θ波增加，同時(shí)波輻增大。但EEG在記錄及分析上的困難以及眾多其它干擾因素，限制了EEG在臨床麻醉中的應(yīng)用。腦電功率分析(EEG power spectrum analysis,PSA)技術(shù)的發(fā)展使EEG應(yīng)用于閉環(huán)輸注系統(tǒng)成為可能。由PSA分析獲得的95%譜邊緣頻率(95%SEF)和中位頻率(MF)將EEG功率譜簡化成一個(gè)單一參數(shù)，可以迅速清楚顯示EEG頻率和功率的變化。Tzabazis在7只成年大鼠實(shí)驗(yàn)中，以改良中位頻率(modified median frequency，Mmef)作來反饋?zhàn)兞?，證實(shí)該系統(tǒng)不僅讓麻醉深度可根據(jù)預(yù)設(shè)定的藥效水平來調(diào)控，還可以用于藥物劑量的優(yōu)化選擇和藥物間相互作用的研究[5]。

腦電雙頻指數(shù)(bispectral index，BIS)由EEG發(fā)展衍生而來，是最早獲得美國藥品食品管理局批準(zhǔn)，作為麻醉深度監(jiān)測指標(biāo)進(jìn)入臨床應(yīng)用的量化腦電監(jiān)測指標(biāo),它是通過定量分析EEG各成份之間相位耦聯(lián)關(guān)系而確定信號的二次非線性特性和偏離正態(tài)分布的程度,雙頻譜是傅立葉轉(zhuǎn)換的二階自協(xié)方差,它是一個(gè)復(fù)數(shù)值,為方便臨床使用將其轉(zhuǎn)換成簡單的指數(shù)形式BIS。作為目前評價(jià)麻醉鎮(zhèn)靜深度的唯一金標(biāo)準(zhǔn)，利用BIS作為反饋控制變量已廣泛應(yīng)用于國內(nèi)外閉環(huán)靶控輸注系統(tǒng)的研究。它與鎮(zhèn)靜深度和靶控濃度具有良好的相關(guān)性，特別是與丙泊酚血藥濃度的相關(guān)性高達(dá)0.905[6],術(shù)中將其維持于45～55 時(shí),不僅血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)較平穩(wěn),而且能獲得滿意的麻醉深度,不易發(fā)生術(shù)中知曉。在強(qiáng)烈應(yīng)激狀態(tài)下，疼痛刺激可以提高意識水平，若鎮(zhèn)痛不足時(shí)會(huì)間接引起B(yǎng)IS值升高[7]，但如無傷害性刺激，低濃度阿片類藥物，不會(huì)引起B(yǎng)IS值變化，高濃度阿片類藥物會(huì)使BIS值下降。另外肌電的作用可能會(huì)引起B(yǎng)IS值的假性升高，BIS只反映意識成分，而由于傷害性刺激的體動(dòng)反應(yīng)可能來源于脊髓的反射，所以BIS對鎮(zhèn)痛成分監(jiān)測不敏感。這些都是使用BIS值作為單一反饋?zhàn)兞克枳⒁獾膯栴}，避免因鎮(zhèn)痛或肌松不足導(dǎo)致鎮(zhèn)靜類藥物使用過多而引起血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)和術(shù)后蘇醒延遲。

聽覺在麻醉狀態(tài)下最后喪失且最早恢復(fù)，聽覺誘發(fā)電位(auditory evoked potentials,AFP)就是用頭皮電極記錄由聽覺通路所產(chǎn)生的誘發(fā)電位活動(dòng)。通過外因輸入自動(dòng)回歸模式，即可誘發(fā)電位波形指數(shù)化，使用指數(shù)AAI反映其麻醉深度監(jiān)測結(jié)果。與BIS值相似，AAI指數(shù)表示范圍為0～100,數(shù)值越大反映麻醉越淺,直到完全清醒; 相反,數(shù)值越小反映麻醉越深。AAI和BIS與意識喪失和恢復(fù)相關(guān)性均良好，麻醉恢復(fù)期BIS逐漸升高，而AAI從無意識向有意識轉(zhuǎn)變的瞬間突然升高，說明AAI可預(yù)測意識的恢復(fù)，反映意識“開關(guān)”狀態(tài)，另外AAI可提供手術(shù)刺激、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和體動(dòng)等多方面信息。BIS與血藥濃度具有更好的相關(guān)性，可以準(zhǔn)確監(jiān)測鎮(zhèn)靜深度，如果傷害性刺激得到完全阻滯，麻醉深度的監(jiān)測需使用BIS監(jiān)測鎮(zhèn)靜深度即可，但而傷害性刺激未得到充分阻滯時(shí)，刺激可激動(dòng)交感神經(jīng)系統(tǒng)和提高患者意識水平、發(fā)生術(shù)中知曉和體動(dòng)，AAI可能比BIS更全面地反映麻醉深度，使用AAI作為閉環(huán)靶控系統(tǒng)的反饋?zhàn)兞靠赡芨鼮槔硐搿ruhn發(fā)現(xiàn)在增大異丙酚靶控輸注濃度誘發(fā)EEG爆發(fā)抑制時(shí),ApEn 值進(jìn)一步降低而BIS值不變，說明在反映EEG爆發(fā)抑制時(shí)的麻醉藥效應(yīng)方面ApEn 優(yōu)于BIS，亦即在控制麻醉深度過深A(yù)pEn可能比BIS更可靠[8]。

體感誘發(fā)電位由于其復(fù)雜性以及缺乏實(shí)時(shí)、快速、在線的準(zhǔn)確監(jiān)測技術(shù)，限制了它作為反饋指標(biāo)用于靜脈麻醉自動(dòng)化閉環(huán)控制的應(yīng)用。但Angel等根據(jù)不同麻醉深度下誘發(fā)電位潛伏期的時(shí)間長短不同，提出一個(gè)以實(shí)時(shí)監(jiān)測體感誘發(fā)電位潛伏期的變化為反饋?zhàn)兞?，使用PI算法，實(shí)現(xiàn)了丙泊酚全自動(dòng)化閉環(huán)反饋靜脈給藥系統(tǒng)[9]。根據(jù)誘發(fā)電位潛伏期的改變，系統(tǒng)可以瞬時(shí)自動(dòng)調(diào)整丙泊酚給藥速率，從而實(shí)現(xiàn)麻醉深度維持在預(yù)先設(shè)定的期待值。

熵指數(shù)是近年新興起的麻醉深度監(jiān)測指標(biāo)，熵的本質(zhì)是監(jiān)測腦電圖和前額肌電圖,與腦電雙頻指數(shù)和聽覺誘發(fā)電位相類似,只是三者對電信號的采集和處理方法不同。Ngai Liu認(rèn)為RE是原始腦電和前額肌電的綜合指標(biāo),當(dāng)疼痛刺激引起RE升高且超過SE值，提示前額肌電增加，而面部肌肉活動(dòng)可較好反映鎮(zhèn)痛深度，得出傳統(tǒng)給藥方式相比，以熵指數(shù)為鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛反饋?zhàn)兞靠筛行E控制在40～60內(nèi)((80 [60～85] vs 60 [35～82]%,P=0.046)和節(jié)省麻醉藥用量(丙泊酚：(4.1[2.9～4.9] vs. 4.5[3.4～6.3]mg·kg-1·h-1，雷米芬太尼：0.18[0.13～0.24]vs. 0.19[0.15～0.26]μg·kg-1·min-1)的結(jié)論[10]。

2006 年Zikov等[11]首次將小波分析理論引入臨床麻醉深度監(jiān)測中，與腦電雙頻指數(shù)傅里葉變換相比，小波變換具有良好的時(shí)頻局部化特性，因而能有效的從信號中提取資訊，通過伸縮和平移等運(yùn)算功能對函數(shù)或信號進(jìn)行多尺度細(xì)化分析，解決了傅里葉變換不能解決的許多困難問題，因而小波變化被譽(yù)為“數(shù)學(xué)顯微鏡”。小波指數(shù)是將原始自發(fā)腦電經(jīng)過小波變換得到的0～100的無量綱值,與BIS指數(shù)相似，0代表完全無腦電活動(dòng)的狀態(tài),100 代表完全清醒狀態(tài)。忻紀(jì)華等認(rèn)為小波指數(shù)、BIS和頻譜熵指數(shù)均與丙泊酚麻醉中鎮(zhèn)靜深度呈正相關(guān)，小波指數(shù)對單純丙泊酚麻醉時(shí)意識消失和恢復(fù)均有良好的預(yù)測性,且可能優(yōu)于BIS[12]。Hahn等[13]以小波指數(shù)50為控制變量，比較了基于魯棒控制算法和基于PID控制算法的兩套閉環(huán)系統(tǒng)的性能，結(jié)果魯棒系統(tǒng)執(zhí)行誤差、中位執(zhí)行誤差、絕對中位執(zhí)行誤差、擺動(dòng)度和離散度均于優(yōu)于PID系統(tǒng)，且PID系統(tǒng)存在藥效超射現(xiàn)象。但目前小波指數(shù)的臨床應(yīng)用尚未廣泛推廣，其在麻醉深度監(jiān)測的價(jià)值仍待更進(jìn)一步的檢驗(yàn)。

ShiNung Ching等[14]以PI控制算法為基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)出以爆發(fā)抑制概率作為反饋?zhàn)兞康拈]環(huán)控制系統(tǒng)，并在6只大鼠上檢驗(yàn)驗(yàn)系統(tǒng)性能，結(jié)果證明了該系統(tǒng)的可行性，系統(tǒng)可靠度和精確度分別為0.94(95%CI,0.77-1.00,n=18)、1.00(95%CI,0.84-1.00,n=18) 。

2.2 控制算法

PID控制，也就是比例-積分-微分控制，PID控制器作為最早的實(shí)用化控制器已有50 多年歷史,在控制理論和技術(shù)飛速發(fā)展的今天，在工業(yè)過程控制中95%以上的控制回路都具有PID結(jié)構(gòu)，而且許多高級控制都是以PID控制為基礎(chǔ)的。目前大部份麻醉閉環(huán)靶控輸注系統(tǒng)的研究均以PID控制算法為基礎(chǔ)。PID控制它是將比例(實(shí)際值與目標(biāo)值的差值) 、積分(實(shí)際值與目標(biāo)值的差值的積分) 和微分(實(shí)際值與目標(biāo)值的差值的變化速率) 相結(jié)合來反饋調(diào)節(jié)。它的使用不需精確的系統(tǒng)模型,簡單易行，基本的PID控制規(guī)律可描述為：G(s)=kp[1+1/(TI*s)+TD*s]，其中kp為比例系數(shù)，TI為積分時(shí)間常數(shù)，TD為微分時(shí)間常數(shù),三者都是可調(diào)的參數(shù)。PID控制通過積分作用消除誤差,而微分控制可縮小超調(diào)量,加快反應(yīng),是綜合了PI控制與PD控制長處并去除其短處的控制。從頻域角度看,PID控制通過積分作用于系統(tǒng)的低頻段,以提高系統(tǒng)的穩(wěn)定性,而微分作用于系統(tǒng)的中頻段,以改善系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)性能。但是,由于PID控制器結(jié)構(gòu)的相對固定性,在控制非線性、時(shí)變、參數(shù)和結(jié)構(gòu)不確定的復(fù)雜過程時(shí)不能很好地完成控制,因而單一PID 控制器并不能真正適應(yīng)變化迅速的生物學(xué)系統(tǒng)。

類維富[15]在PID 控制器基礎(chǔ)上加用了自適應(yīng)控制系統(tǒng)，自適應(yīng)控制系統(tǒng)能夠根據(jù)改變了的環(huán)境改變其系統(tǒng)自身控制算法參數(shù)，是對PID的補(bǔ)充和精細(xì)調(diào)節(jié)，根據(jù)病人BIS 相對于目標(biāo)值的變化趨勢調(diào)節(jié)基準(zhǔn)用藥量,從而達(dá)到了更好的控制效果。劉劍等[16]也常規(guī)PID調(diào)節(jié)器的基礎(chǔ)上，以平均動(dòng)脈壓為控制變量，結(jié)合模糊推理思想，提出一套PID參數(shù)自整定控制策略。系統(tǒng)從監(jiān)測儀上采集平均動(dòng)脈壓實(shí)測值,根據(jù)其與設(shè)定值的偏差,經(jīng)過模糊邏輯不斷調(diào)整控制參數(shù),控制麻醉藥物的輸出速率,從而獲得理想的麻醉深度。

迭代自學(xué)習(xí)控制算法可利用系統(tǒng)先前的控制經(jīng)驗(yàn)和輸出誤差來修正當(dāng)前的控制信息，使系統(tǒng)輸出盡可能收斂于期望值。陳杭將該算法引入經(jīng)典PID控制器中，提出了一種P型迭代自學(xué)習(xí)控制算法與PI控制器的復(fù)合控制策略，可以有效解決經(jīng)典PID控制算法在進(jìn)行參數(shù)整定時(shí)，出現(xiàn)控制失調(diào)的現(xiàn)象[17]。除此之外，將經(jīng)典的PID控制和具有自學(xué)習(xí)能力的模糊神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法結(jié)合起來進(jìn)行進(jìn)一步探索，擬獲得對個(gè)體的自適應(yīng)，也是麻醉閉環(huán)控制算法的一個(gè)熱點(diǎn)研究方向。

盡管還有其它研究者將其它智能控制方法應(yīng)用于麻醉控制系統(tǒng)，如模糊控制[18]、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型[19]等，林德衡[20]亦在1994年提出一種藥物輸注過程實(shí)現(xiàn)閉環(huán)控制的預(yù)測控制算法，在藥物的誘導(dǎo)階段，用脈沖響應(yīng)法辨識藥物釋放過程的特征參數(shù)；在藥物的維持階段，采用控制自回歸移動(dòng)平均模型作為預(yù)測模型。但這些單一的靜態(tài)控制模型包括經(jīng)典PID模型均無法完全滿足變化多樣且迅速的生物學(xué)系統(tǒng)，多個(gè)控制模型結(jié)合可取長補(bǔ)短，是將來閉環(huán)系統(tǒng)控制模塊研究的主要方向。

2.3 給藥方案

房室模型是按藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)力學(xué)特征人為劃分的抽象模型，包括一室模型、二室模型和多室模型。目前開環(huán)TCI系統(tǒng)采用的是三室數(shù)學(xué)模型，包括血流豐富的中央室和血供較差的淺外周室和深外周室。計(jì)算機(jī)以此數(shù)學(xué)模型為基礎(chǔ)，使用解析求解的方法，計(jì)算出藥物輸注曲線來調(diào)控靶目標(biāo)(血漿或效應(yīng)室濃度)。具體靜脈麻醉藥物血藥或效應(yīng)室濃度與藥效學(xué)指標(biāo)的量效關(guān)系是此類閉環(huán)系統(tǒng)的給藥基礎(chǔ)。周慶利等通過采集不同血藥濃度(丙泊酚)時(shí)BIS值變化曲線，計(jì)算出基于BIS 的藥代藥效學(xué)參數(shù)[21]。然后根據(jù)BIS值與丙泊酚血藥濃度之間的量效關(guān)系，利用P 型迭代自學(xué)習(xí)控制器(P-ILC)與PID 控制器相結(jié)合的符合控制器，即實(shí)現(xiàn)了通過上下調(diào)節(jié)TCI泵的血漿濃度將BIS值維持經(jīng)靶目標(biāo)范圍內(nèi)。Liu等根據(jù)傷害性刺激可誘發(fā)皮層腦電活動(dòng)從而使BIS值升高的假設(shè)，設(shè)計(jì)了一套基于PID控制的丙泊酚聯(lián)合瑞芬太尼閉環(huán)輸注系統(tǒng)，以BIS指數(shù)為效應(yīng)目標(biāo)自動(dòng)調(diào)整丙泊酚和瑞芬太尼靶控輸注濃度[22]。該系統(tǒng)當(dāng)BIS誤較小時(shí)考慮鎮(zhèn)痛不足引起B(yǎng)IS指數(shù)輕微升高，僅調(diào)整瑞芬太尼靶濃度；當(dāng)BIS誤較大時(shí)則同時(shí)調(diào)整兩種藥物的靶濃度。該閉環(huán)系統(tǒng)目前已成功應(yīng)用于臨床實(shí)踐且開展了多項(xiàng)多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)[22-25]。

相對于傳統(tǒng)的房室模型，生理藥代動(dòng)力學(xué)模型( physiologically based pharmacokinetic model,PBPK model)可以真實(shí)反映藥物在人體內(nèi)的生理學(xué)過程，可以更精確地描述特定個(gè)體的實(shí)際藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。該模型是在現(xiàn)有的人類或其他動(dòng)物的解剖和生理知識及其生物化學(xué)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上建立起來的，由一系列代表器官或組織的房室所組成。但基于PBPK的TCI的數(shù)學(xué)描述一般為高階非線性方程，解析法難以求解。因此又出現(xiàn)了混合生理模型的建模方法，其主要思想是加權(quán)，在需要詳細(xì)信息的部分增加模型的復(fù)雜性，即增加描述，次要部分則進(jìn)行簡法。陳杭采用Upton RN和Ludbrook提出的混合生理藥代動(dòng)力學(xué)模型，通過系統(tǒng)仿真當(dāng)分別將某個(gè)房室從整體模型中去掉引起B(yǎng)IS曲線的變化，來定量研究模型各部份在整體模型中的重要性[17,26]。然后以此為基礎(chǔ)，借助PID閉環(huán)控制算法，推導(dǎo)出基于混合生理模型的數(shù)學(xué)描述方程，求解給丙泊酚閉環(huán)輸注系統(tǒng)的給藥曲線，解決了復(fù)雜生理模型高階微分方程解析求解的困難，實(shí)現(xiàn)了智能自動(dòng)化閉合環(huán)路輸注系統(tǒng)。

Reboso針對術(shù)中不同階段，采集和計(jì)算12例患者不同丙泊酚輸注速率與BIS值的關(guān)系，獲得丙泊酚輸注模型，并應(yīng)用于其設(shè)計(jì)的以BIS為反饋?zhàn)兞浚赑ID控制算法的閉環(huán)系統(tǒng)[27]。臨床應(yīng)用中，該閉環(huán)系統(tǒng)中位執(zhí)行誤差為-1.62，絕對中位執(zhí)行誤差為11.03，平均83% BIS值可控制在40-60之間。但這種完全摒棄藥代動(dòng)力學(xué)模型、單純依賴藥效指標(biāo)計(jì)算輸注速率的給藥方案的準(zhǔn)確性、安全性和實(shí)用性仍需進(jìn)一步的研究和大量的臨床樣本驗(yàn)證。

3 臨床應(yīng)用與展望

閉環(huán)靶控輸注系統(tǒng)可以根據(jù)不同個(gè)體的具體藥效作靶控目標(biāo)實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥，克服了開環(huán)TCI對于不同個(gè)體對藥物的反應(yīng)缺乏特異性和準(zhǔn)確性的缺陷。同時(shí)自動(dòng)化控制技術(shù)的應(yīng)用，閉環(huán)系統(tǒng)可根據(jù)術(shù)中患者生理病理的變化和手術(shù)刺激的不同自動(dòng)調(diào)節(jié)給藥方案，即可將麻醉醫(yī)師從繁雜的臨床工作中解放出來，并且實(shí)現(xiàn)了靜脈麻醉藥的精確給藥，將麻醉深度最大可能地維持在理想水平，減少不良反應(yīng)的發(fā)生率?，F(xiàn)有的研究結(jié)果表明[10,22,28-30]，與傳統(tǒng)的開環(huán)靜脈麻醉比較，閉環(huán)靶控輸注系統(tǒng)具有麻醉深度可控性好、靜脈麻醉藥物誘導(dǎo)和全程劑量均減少、血流動(dòng)力學(xué)趨于穩(wěn)定、術(shù)后蘇醒更快和拔管時(shí)間更早等優(yōu)點(diǎn)。

國外國內(nèi)的術(shù)中知曉率發(fā)生率為0.2%，而國內(nèi)報(bào)道的術(shù)中知曉發(fā)生率達(dá)2%，達(dá)國外的10倍。術(shù)中知曉可導(dǎo)致患者嚴(yán)重的生理和心理創(chuàng)傷，甚至引起精神障礙。閉環(huán)靶控系統(tǒng)全程監(jiān)測意識狀態(tài)水平，可更好地將麻醉控制在理想深度，可有效減少術(shù)中知曉。目前已有大樣本、多中心臨床對照試驗(yàn)證明，術(shù)中使用BIS監(jiān)測可以有效將術(shù)中知曉降低80%以上[31]。

由于閉環(huán)靶控輸注系統(tǒng)可在藥效反饋信息下指導(dǎo)用藥，因此同樣適用于一此特殊群體。Declerck報(bào)告了一例24歲男性因生長激素過多而致巨人癥的患者垂體腺瘤摘除術(shù)的閉環(huán)靶控輸注麻醉方案，研究者以BIS值40-60作為靶控目標(biāo)成功地完成了該例患者的麻醉[32]。麻醉維持過程中約83%的BIS值穩(wěn)定在靶目標(biāo)范圍內(nèi)，停止給藥7分鐘后拔除氣管導(dǎo)管，術(shù)后24小時(shí)隨訪無術(shù)中知曉。Ngai Liu亦報(bào)道了一例閉環(huán)輸注系統(tǒng)應(yīng)用于9歲兒童的肺減容手術(shù)的病例，麻醉過程平穩(wěn)，術(shù)中無不嚴(yán)重不良事件，可用效避免由于肺過度膨脹導(dǎo)致的血流動(dòng)力學(xué)紊亂的風(fēng)險(xiǎn)[33]。以個(gè)體藥效為靶控目標(biāo)的閉環(huán)輸注系統(tǒng)能縮小不同群體的個(gè)體差異，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。另外H.Ihmsen等將閉環(huán)靶控輸注應(yīng)用于遠(yuǎn)程麻醉中并獲得初步成功，為麻醉遠(yuǎn)程控制和會(huì)診的研究提供新的思路[34]。

閉環(huán)靶控輸注具有可提高麻醉質(zhì)量、麻醉用藥的安全性和合理性等優(yōu)點(diǎn)。但由于缺陷綜合評價(jià)麻醉深度的藥效學(xué)指標(biāo)，如果僅針對鎮(zhèn)靜深度實(shí)行單一的閉環(huán)輸注，若鎮(zhèn)痛和肌松不足時(shí)，有可能導(dǎo)致鎮(zhèn)靜藥物使用過量而產(chǎn)生不良后果；另外麻醉藥物的藥效并非單一作用，鎮(zhèn)靜類藥物可有弱鎮(zhèn)痛效果，鎮(zhèn)痛類藥物也可以影響意識狀態(tài)水平。在生理模型的非線性、高階微分方程的求解、模型控制策略、算法優(yōu)化等方面目前考慮不夠充分，還存在很多問題，因此尚未能真正進(jìn)入臨床階段。盡管存在各種不足，這些年來閉環(huán)輸注系統(tǒng)的研究取得了很大的發(fā)展，隨著科技發(fā)展，監(jiān)測手段的不斷完善，控制模塊和藥動(dòng)/藥效學(xué)的深入研究，該系統(tǒng)最終將會(huì)成為臨床麻醉不可缺少的手段之一。