結直腸癌肝轉移根治性局部治療手段的比較與選擇

金克敏，邢寶才

（北京大學腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所 肝膽胰外一科/惡性腫瘤發(fā)病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京 100142）

結直腸癌肝轉移（colorectal liver metastases，CRLM）的現(xiàn)代治療包括傳統(tǒng)的化療及靶向治療，但這些全身系統(tǒng)治療很難使患者獲得長期生存，只有通過局部治療手段將所有肝轉移灶切除或毀損，達到NED（no evidence of disease）的狀態(tài)，患者才有可能獲得生存期的明顯延長，甚至獲得治愈（5年以上不復發(fā)或10年以上的生存）[1]。

2016年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）指南對于轉移性結直腸癌的根治性局部治療手段，主要提到了以下幾種：射頻消融、微波消融、立體定向體部放射治療（SBRT）及手術切除等[2]。近年來肝移植在結直腸癌肝轉移的治療領域也積累了一定的數(shù)據(jù)。但是這幾種局部治療手段比較起來哪種更占優(yōu)勢？臨床上應如何進行選擇？本文將就這領域的相關進展進行總結。

1 結直腸癌肝轉移常用的局部根治性治療手段

1.1 射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）

RFA是熱消融最常用的一種手段，是借助于超聲或CT等影像技術定位并引導電極針插入腫瘤內，通過高頻電流（＞100 kHz）使病灶組織內帶電荷離子發(fā)生震蕩并摩擦生熱，從而產生高溫（60～100 ℃）及凝固性壞死，最終達到使腫瘤組織滅活的作用。臨床研究表明，對于3 cm以下的肝轉移灶，RFA可達到滿意的局部治療效果，局部復發(fā)率明顯低于3 cm以上的病灶，因此國際指南也推薦對于3 cm以下的病灶行RFA治療，總體5年的平均生存率是31%[3]。但是，RFA對于緊鄰大血管（直徑3 mm以上）的腫瘤滅活效果欠佳，主要是因為血流的熱量沉降效應（heat sink effect）[4]。另外，因為熱效應，RFA有可能會傷及肝內膽管及周圍組織，造成嚴重的并發(fā)癥。

RFA可以聯(lián)合手術切除來完全毀損CRLM病灶，EORTC40004試驗的最終隨訪結果也表明，在系統(tǒng)化療的基礎上加上RFA及手術切除達到NED的狀態(tài)對比單純系統(tǒng)化療可以顯著延長患者的無進展生存期（PFS）及總生存期（OS）[5]。

1.2 微波消融（microwave ablation，MWA）

微波消融也是熱消融的一種常用手段，其原理與RFA有些相似，所不同的是RFA穿刺針針芯頭端是電極，通過電流產熱；而MWA穿刺針針芯頭端是微波天線，通過微波產生的震蕩電磁場使周圍組織內水分子震蕩摩擦產熱，因此不需要回流墊。有研究表明，MWA受熱沉降效應的影響不如RFA明顯，這是因為MWA相比于RFA能更快地使周圍組織升溫，消融溫度高，且消融范圍大[6-7]。但是因受消融天線的影響（相對較大），由于組織特性不同，其消融形狀及范圍往往不好控制。為克服以上缺點，二代微波消融技術即微波熱球消融（microwave thermosphere ablation，MTA）通過對熱控制、場控制及波長控制維持消融形狀的穩(wěn)定[8]。該技術已于2014年獲得美國FDA的批準并應用于臨床。美國克利夫蘭診所Zaidi等[9]的研究顯示，MTA可以使得消融的形狀更接近球形，從而更好地契合肝轉移灶的形狀，達到更好的滅活，經(jīng)過近半年的隨訪局部復發(fā)率僅0.7%。

1.3 立體定向體部放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）

SBRT是利用高精準的放療技術，將根治性的放射劑量通過外照射方式聚焦到腫瘤部位，達到根治腫瘤的目的。SBRT利用每次高劑量的放療，短短幾次照射（一般小于7次）即能達到根治性劑量以消滅腫瘤，所以也被稱為立體定向消融體部放療（stereotactic ablative body radiotherapy，SABR）。隨著影像引導放射治療（image guided radiotherapy，IGRT）等技術的出現(xiàn)，目前SBRT在多種腫瘤的治療中已經(jīng)取得很好的療效。Petrelli等[10]對SBRT在結直腸癌肝轉移中的應用進行了系統(tǒng)回顧，共18篇文獻、656例患者納入研究，跨越2006-2017年共12年的時間，總體未見高證據(jù)級別的文獻，且各研究SBRT使用的方法、劑量、次數(shù)都不盡相同。總體1年及2年的局部控制率為67%和59.3%，1年及2年OS率為67.18%和56.5%，中位PFS及OS分別為11.5個月和31.5個月，放療相關的嚴重并發(fā)癥發(fā)生率為8.7%。

1.4 手術切除

手術切除是結直腸癌肝轉移應用最廣泛的局部根治方法，包括腹腔鏡下肝切除及開放肝切除兩種方式，術中強調徹底探查肝臟，避免遺漏病灶，并有可能發(fā)現(xiàn)術前影像學檢查未發(fā)現(xiàn)的新病灶。House等[11]報道紀念斯隆凱特琳腫瘤中心（MSKCC）前10年及后10年接受手術切除的1 600例CRLM患者的預后，患者5年疾病特異生存率（DSS）從37%升高51%，這其中既有藥物治療的進步、治療理念的更新，更重要的是外科手術切除的作用。Simmonds PC等[12]進行的系統(tǒng)分析也提示，接受R0切除的患者預后明顯好于未行R0切除者及未切除者。Creasy等[13]報道了在MSKCC接受手術切除的1 211例CRLM患者中位11年的隨訪結果，提示實際的10年生存率24.4%，達到臨床治愈標準。現(xiàn)代CRLM的外科治療理念對于肝切緣的控制只需要1 mm以上即可，并且有文獻表明在化療有效的前提下，R1切緣尤其是靠近脈管的R1切緣可以達到R0切緣的局部控制率[14-15]，這將進一步擴大手術切除適應人群。

1.5 肝移植

肝移植最早用于原發(fā)性肝癌的治療。不管是經(jīng)典的Milan標準，還是后來的各種擴大的移植標準，肝移植在原發(fā)性肝癌的治療上都取得了不錯的生存。隨著肝移植技術的進步，有學者已經(jīng)開始嘗試對于不可切除的CRLM進行肝移植。由于肝源相對富余，Hagness等[16]進行的SECA研究共納入21例不可切除CRLM患者實施肝移植，雖然術后有較高的復發(fā)率，但中位隨訪27個月，33%患者處于NED狀態(tài)，5年生存率為60%；進一步分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤大于5.5 cm、原發(fā)灶手術2年內行肝移植、CEA＞80 ng/mL及肝移植前化療進展是移植后患者長期生存的高危因素，并且不良因素越多，預后越差，因此這些患者應慎重行肝移植。Moris等[17]系統(tǒng)回顧了1972-2016年全球共66例不可切除CRLM行肝移植的患者資料，發(fā)現(xiàn)總體1、3及5年的生存率分別為85.2%、48%及34.6%，總體復發(fā)率66.7%，1年DFS為38.9%，最常見的轉移部位是肺。雖然總體數(shù)據(jù)不太令人滿意，但Dueland等[18]也發(fā)現(xiàn)，SECA研究的中位DFS是10個月，而NORDIC VII單純化療研究的中位PFS是8個月；前者5年OS率56%，而后者只有9%，這可能與患者肝移植術后復發(fā)多為生長較慢的肺轉移有關。

2 各種局部根治性治療手段的療效比較

2.1 SBRT與RFA比較

2012年美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會上密西根大學的學者報告了肝臟惡性病灶采用SBRT與RFA兩種局部治療措施的療效（腫瘤局部無進展期，F(xiàn)FLP）對比的前瞻性的隊列研究結果，2000-2010年間共106個病灶（肝轉移灶69個）接受SBRT，206個病灶（肝轉移灶80個）接受RFA，中位隨訪29.4個月，所有SBRT及RFA病灶的1、2年FFLP分別為93%、84%vs86%、83%；對于3 cm以上的腫瘤，SBRT組FFLP明顯優(yōu)于經(jīng)皮RFA組（HR= 0.32，P= 0.018）。2018年該團隊更新了研究結果，2000-2015年間共112個病灶行RFA，170個病灶行SBRT，其中CRLM比例最高，首要終點仍然是FFLP?？拷懝芑蜓苷叨噙x擇SBRT，結果顯示雖然SBRT的FFLP優(yōu)于RFA，但是未達到統(tǒng)計學意義（P= 0.057）；進一步分析發(fā)現(xiàn)，對于直徑≥2 cm的肝臟病灶，SBRT組的FFLP要明顯優(yōu)于RFA組[19]。

NCT01233544是目前唯一的前瞻性III期RCT研究，旨在比較SBRT及RFA在CRLM中的應用及療效，但因為病例入組不足已提前中止。

總體上，目前SBRT主要用于CRLM臨近血管或膽管的不可切除腫瘤，以達到NED的狀態(tài)。雖然缺乏高級別證據(jù)，但是SBRT仍有不錯的療效，總體2年局部控制率為59.3%，中位PFS為11.5個月。對于直徑2 cm以上的腫瘤，SBRT的FFLP明顯優(yōu)于RFA，值得臨床進一步推廣應用。

2.2 SBRT與MWA比較

文獻報道，SBRT的局部控制率似乎受腫瘤大小的影響不那么明顯[20]，而MWA在較大腫瘤的消融效果似乎優(yōu)于RFA[21]。SBRT與MWA究竟哪種更有優(yōu)勢？目前僅有一篇相關文獻。Franzese等[22]通過傾向性評分比較了SBRT與MWA的療效，選取2009年1月至2016年10月意大利米蘭單中心接受局部治療（SBRT或MWA）的CRLM患者臨床資料，入組患者肝轉移灶最大徑≤4 cm且腫瘤數(shù)目≤3個；首要終點為FFLP，中位隨訪24.5個月；MWA組15例（24.6%）局部復發(fā)，SBRT組14例（18.9%）局部復發(fā)；MWA組21灶局部復發(fā)（18.9%），SBRT組20灶局部復發(fā)（19.4%）；總體1年FFLP為88%，SBRT組明顯高于MWA組（91%vs84%，P= 0.0214）。對比MWA，SBRT可顯著降低局部復發(fā)風險（HR= 0.31，P= 0.005）。根據(jù)病灶大小分層分析，患者腫瘤最大徑＞ 3 cm組SBRT組預后明顯好于MWA組（P= 0.005）；而腫瘤最大徑≤3 cm組，SBRT組與MWA組患者預后無統(tǒng)計學差異（P= 0.238）。

目前，尚無III期RCT研究來比較SBRT與MWA在CRLM中應用的療效比較。進行中的臨床試驗僅有一項，目前尚在入組中。從僅有的研究來看，在CRLM的局部控制方面SBRT相比MWA的主要優(yōu)勢在于直徑3～4 cm的病灶，但尚需要進一步證實。

2.3 RFA與MWA比較

2014年MSKCC的學者公布了MWA與RFA在CRLM中應用的比較數(shù)據(jù)[23]。該研究共納入2008-2011年間進行MWA及RFA的134例CRLM患者，兩組各67例，且對臨床病理資料進行了匹配。MWA組中位隨訪18個月，RFA組31個月，兩組射頻局部復發(fā)率比較：MWA組明顯低于RFA組（6%vs20%，P＜ 0.01），多因素分析也提示MWA是患者局部復發(fā)的獨立保護因素。

美國克利夫蘭診所單中心回顧性研究比較了RFA與MTA在CRLM中應用的情況，納入2014-2017年間共51例患者、121個病灶進行腹腔鏡MTA，對照組是2011-2014年間共54例患者、155個病灶。最終結果顯示：MTA組消融時間明顯短于RFA組（19 minvs37 min，P＜ 0.001），局部復發(fā)率明顯低于RFA組（10%vs20%，P= 0.02）。多因素分析提示：MTA及腫瘤大小是局部復發(fā)的獨立影響因素[24]。

從以上回顧性研究結果看，似乎MWA及MTA的局部控制率優(yōu)于RFA，那么是不是所有的CRLM均應該放棄RFA呢？結果顯然是否定的，一是因為以上研究均為單中心回顧性研究，證據(jù)級別不高；另外，對于特殊部位的CRLM，RFA有其獨特的優(yōu)勢。對于靠近膽管或血管的CRLM，荷蘭學者對MWA及RFA的療效進行了對比研究，結果顯示，雖然兩組的局部控制率3個月內有統(tǒng)計學差異，但12個月的局部控制率并無統(tǒng)計學差異；而MWA組患者的并發(fā)癥，尤其是膽道相關的并發(fā)癥要高于RFA組[25]。

因此，從目前有限的回顧性數(shù)據(jù)來看，MWA，尤其是MTA的局部控制率要優(yōu)于RFA；但對于臨近膽道的病灶，RFA的并發(fā)癥要低于MWA。

2.4 手術切除與RFA/MWA比較

筆者科室連同超聲科總結了我中心CRLM患者行RFA與手術切除的療效比較[26]，研究納入的病例均為病灶≤3個、肝轉移灶≤5 cm，經(jīng)過傾向性評分匹配，共46例患者進行RFA，92例患者進行手術切除。結果發(fā)現(xiàn)，兩組患者的OS雖然無統(tǒng)計學差異，但切除組的DFS明顯長于RFA組（22個月vs14個月）；而對于≤3 cm者，手術切除組與RFA組兩組患者的DFS并無統(tǒng)計學差異。多因素分析顯示：較差的DFS與RFA、T4、N陽性及肝轉移灶＞ 3 cm相關。

韓國學者Lee等[27]也采用傾向性評分的方法比較了RFA組與手術切除組在CRLM中的療效對比。所有患者病灶均為≤3 cm、病灶數(shù)目＜ 5枚。中位隨訪45個月，盡管肝外復發(fā)率兩組相似（P= 0.716），但肝內復發(fā)率RFA組明顯高于手術切除組（P= 0.021）。對于＜ 2 cm，或單發(fā)病灶，手術切除組的生存曲線同RFA組。另一項Meta分析也提示：手術切除與RFA比較，無論OS還是DFS及LPFS，手術切除均占明顯優(yōu)勢（均P＜ 0.05）[28]。

關于MWA與手術比較的數(shù)據(jù)，目前只有一項來自日本的回顧性研究[29]。該研究納入30例多發(fā)可切除CRLM（2～9個病灶）患者，其中14例行術中MWA，16例行手術切除，但手術切除組的肝轉移灶明顯大于MWA組。結果顯示，MWA組1、2、3年的生存率及平均生存時間為71%、58%、14%及27個月，而手術切除組分別為69%、56%、23%及25個月，兩組的OS并無統(tǒng)計學差異（P= 0.83），但MWA組的術中出血量及輸血率均明顯低于手術切除組。遺憾的是，該研究并沒有比較兩組患者的局部復發(fā)率。

雖然目前尚無RCT研究比較RFA/MWA與手術切除在CRLM中的應用，但從回顧性研究的結果看，RFA/MWA組的肝內復發(fā)率明顯高于手術切除組。因此，手術切除仍是CRLM局部治療的首選，對于肝實質內深方的2～3 cm以下的病灶可選擇RFA/MWA。

2.5 手術切除與手術切除+RFA/MWA比較

法國學者Faitot等[30]比較了一期手術切除聯(lián)合RFA對比二期手術切除的安全性及遠期生存，該研究納入2000-2010年間共272例雙葉分布的CRLM患者，按腫瘤數(shù)目、大小、是否同時性肝轉移、原發(fā)灶淋巴結有無轉移及有無肝外轉移灶進行匹配。結果顯示：兩組患者的基線資料平衡，但二期切除組接受PVL/PVE患者更多，大范圍肝切除比例更高（均P＜ 0.001）；術后嚴重并發(fā)癥明顯高于RFA聯(lián)合切除組，住院時間亦明顯延長。長期隨訪結果提示，一期切除聯(lián)合RFA組與二期切除組OS無統(tǒng)計學差異，而DFS兩組患者亦無統(tǒng)計學差異。因此研究者認為，一期切除聯(lián)合RFA可達到二期切除相似的遠期療效，但一期切除聯(lián)合RFA組更安全、完成率更高。

日本學者報道了MWA聯(lián)合手術切除對比單純手術用于雙葉多發(fā)CRLM的結果[31]。基線資料顯示：聯(lián)合MWA+手術組的肝轉移灶數(shù)目明顯高于單純手術組（P=0.03），最終結果仍提示兩組患者的肝內DFS、DFS及OS均無統(tǒng)計學差異。

比較手術與局部消融治療手段在CRLM中應用的III期RCT研究（COLLISION研究）還在進行中，結果值得期待。

總之，雖然證據(jù)學級別不高，但是從回顧性研究的結果來看，手術切除聯(lián)合消融為雙葉分布的多發(fā)肝轉移灶提供了更安全的治療方法，遠期療效同分期行大范圍肝切除者。

3 結直腸癌肝轉移局部根治性治療手段的選擇

從目前循證醫(yī)學證據(jù)來看，手術切除仍是CRLM患者首選的局部根治性治療手段。但是，即使是經(jīng)過強力的現(xiàn)代化療及靶向治療進行轉化治療，仍只有40%左右的CRLM患者可進行手術切除。為增加局部根治治療的可能，并使局部治療更加安全，改善患者預后，其他局部根治治療手段的使用就顯得尤其重要。

對于多發(fā)的肝轉移患者，尤其是有個別特殊位置的肝轉移灶，如行切除因殘余肝體積不足，術后有肝功能衰竭的風險，可以考慮手術切除聯(lián)合以上局部治療手段，切除表淺病灶，而深方病灶可行RFA、MWA、SBRT等局部治療達到NED狀態(tài)，從而延長生存。

對于手術可以切除、其他局部治療手段也可以完全毀損的病灶，需要具體情況具體對待：考慮到手術切除患者局部較低的復發(fā)率，在手術風險不大的情況下應首選手術切除；而手術風險很大，尤其是需要行大范圍肝切除者，則可以考慮選擇非手術的其他局部根治性治療手段。

眾所周知，CRLM經(jīng)局部根治治療后，仍有很高的復發(fā)率，大部分患者的復發(fā)仍然在肝內，如果條件允許，患者可接受二次甚至多次的肝切除，只要能達到NED的狀態(tài)，患者的遠期生存不受影響。因此，為給患者提供多次肝臟局部治療的機會，初次治療應盡量保留更多的肝實質，保留肝實質的肝切除（PSH）因此被提出。研究表明，PSH的使用并不會縮短患者的遠期生存，相反會更安全[32-34]，因此，非手術的局部根治治療手段可在PSH中更多地使用。

肝移植的數(shù)據(jù)目前尚處于探索階段，對于不可切除的CRLM患者，如果經(jīng)內科藥物治療及上述局部治療后仍不能達到NED狀態(tài)，如不具備上述危險因素，可在有經(jīng)驗的中心嘗試進行。