甲狀腺功能紊亂與早產(chǎn)兒

■ 文 張靖輝 李利

早產(chǎn)兒由于各系統(tǒng)功能發(fā)育不成熟，特別是下丘腦－垂體－甲狀腺系統(tǒng)，常導(dǎo)致早產(chǎn)兒甲狀腺功能不全。最新數(shù)據(jù)表明，出生體重低于1500克的早產(chǎn)兒在出生后先天性甲狀腺功能減退的發(fā)病率約為1/300。與足月兒相比，早產(chǎn)兒甲狀腺功能障礙主要表現(xiàn)為先天性甲狀腺功能減退癥（CH）、一過(guò)性低甲狀腺素血癥、低三碘甲狀腺原氨酸綜合征、促甲狀腺素（TSH）濃度異常及甲狀腺功能亢進(jìn)癥，且部分早產(chǎn)兒進(jìn)行新生兒篩查時(shí)TSH并未見(jiàn)異常，表現(xiàn)為延遲性TSH升高。這種早產(chǎn)兒甲狀腺功能異常對(duì)于患兒的遠(yuǎn)期生存質(zhì)量是否存在影響，是否應(yīng)對(duì)其進(jìn)行干預(yù)，都需更深入的研究。

一、甲狀腺激素生理

甲狀腺激素（TH）為酪氨酸碘化物，主要有兩種，即甲狀腺素（T4）和三碘甲狀腺原氨酸（T3），甲狀腺功能活動(dòng)主要受下丘腦-垂體-甲狀腺軸調(diào)節(jié)。下丘腦釋放的促甲狀腺激素釋放激素（TRH）調(diào)節(jié)TSH刺激T4和T3的合成并且從甲狀腺中釋放到血漿中。當(dāng)血液中T4、T3達(dá)到一定水平時(shí)，可反饋抑制TRH和TSH的分泌，上述反饋系統(tǒng)使血中TH濃度保持穩(wěn)定，以保證機(jī)體正常物質(zhì)代謝和生理活動(dòng)需要。TH對(duì)新生兒的生長(zhǎng)發(fā)育具有重要作用，對(duì)各個(gè)系統(tǒng)的功能幾乎都有影響，例如神經(jīng)髓鞘分化、牙齒骨骼生長(zhǎng)、內(nèi)分泌和器官功能成熟等，特別是對(duì)小兒CNS發(fā)育至關(guān)重要。在胚胎期，T3、T4可誘導(dǎo)神經(jīng)生長(zhǎng)因子的合成，促進(jìn)神經(jīng)元的分裂、突起的形成、膠質(zhì)細(xì)胞及髓鞘生長(zhǎng)等。TRH、碘鹽、某些自身抗體、抗甲狀腺藥物均可能通過(guò)胎盤(pán)影響胎兒甲狀腺發(fā)育。

二、不同時(shí)期的甲狀腺激素變化

1.胎兒期

胎兒甲狀腺發(fā)育始于孕期第10～12周，此期開(kāi)始攝碘并合成T4，此前胎兒所需TH必須依靠母體供給，母體的T4可通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)并達(dá)到有效生理需要量。研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺發(fā)育不良或碘有機(jī)化障礙的新生兒臍帶血T4值可增加至母體正常循環(huán)值的30%，以保證胎兒大腦神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育所需，這也是為何部分后期確診甲狀腺功能減退的嬰兒，在其出生時(shí)甲狀腺功能未見(jiàn)異常的原因。

孕中期，胎兒下丘腦表達(dá)TRH，產(chǎn)生TSH，T4逐漸升高，足月時(shí)達(dá)高峰。研究表明，胎兒T4、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）及游離甲狀腺素（FT4）水平與胎齡及出生體重有關(guān)，胎齡越小，體重越低，T4、FT4、FT3水平越低。

2.新生兒期

新生兒出生后由于寒冷刺激，出現(xiàn)快速TSH釋放，于生后30分鐘到達(dá)高峰，維持3天可降至正常水平，伴隨著TH的釋放和外周T4轉(zhuǎn)換加強(qiáng)，使新生兒生后1小時(shí)內(nèi)T3明顯增加，而且這種高TSH水平刺激T4、FT4及FT33水平迅速上升，并在生后24～36小時(shí)達(dá)高峰，生后4～6周逐漸下降，6個(gè)月時(shí)T4、FT4水平仍稍高于年長(zhǎng)兒及成人。胎齡高于30周的早產(chǎn)兒，在生后1～2個(gè)月中，TH水平與足月兒相似；胎齡低于30周的早產(chǎn)兒，T4水平經(jīng)常在生后1～2周時(shí)降至低點(diǎn)，并在生后數(shù)周內(nèi)仍保持低于足月兒水平，之后逐漸上升到正常出生后水平。

三、早產(chǎn)兒甲狀腺功能異常

1.先天性甲狀腺功能減退癥

胚胎缺陷所致的甲狀腺發(fā)育不全是CH最常見(jiàn)原因，其發(fā)病率為1/2034，出生體重低于1500克或胎齡低于32周的早產(chǎn)兒CH發(fā)病率為1/300。

近期研究發(fā)現(xiàn)遺傳因素與甲狀腺發(fā)育缺陷存在一定聯(lián)系，并在部分甲狀腺發(fā)育缺陷患者中找到相同的轉(zhuǎn)錄基因突變，如TTF1（NKX2-1）、TTF2和Pax-8，但這些基因是否與甲狀腺發(fā)育不良存在必然聯(lián)系，尚不確定。

左旋甲狀腺素鈉（LT4）為人工合成的四碘甲狀腺原氨酸的鈉鹽，近似于生理激素，是目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)治療CH的首選用藥。除藥物的選擇，治療的初始劑量也十分重要，是決定CH預(yù)后的最重要因素之一。一項(xiàng)多中心臨床療效觀察發(fā)現(xiàn)，初始劑量的大小對(duì)患兒后期智力、體格發(fā)育及行為等并無(wú)明顯影響；Tuhan等研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)首次劑量給予 12μg／ （kg·d） ～ 17μg ／ （kg·d） 時(shí)，過(guò)度治療的比例明顯增加，更易出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)表現(xiàn)，故不推薦首診大劑量治療；但更多觀察資料證實(shí)，TSH恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)、控制不滿意是造成患兒智力發(fā)育障礙的主要原因。由此可知，較大起始劑量有利于糾正TSH水平及后期智力發(fā)育，但對(duì)患兒骨齡、身高發(fā)育等無(wú)明顯影響。選擇大劑量LT4起始治療時(shí)，應(yīng)根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)及T3、T4、TSH濃度變化隨時(shí)調(diào)節(jié)。Vaidyanathan等研究認(rèn)為，確診時(shí)間越晚，選擇的初始治療劑量應(yīng)越小，才能有效避免過(guò)度治療。

2.一過(guò)性低甲狀腺素血癥

所有早產(chǎn)兒都存在一定程度的低甲狀腺素血癥，這與其胎齡密切相關(guān)，主要因?yàn)橄虑鹉X-垂體-甲狀腺軸發(fā)育不成熟，使體內(nèi)正常成熟TH供給缺乏，且部分TH轉(zhuǎn)化為非活性反三碘甲狀腺原氨酸（rT3），進(jìn)一步降低了體內(nèi)的TH水平。這種狀態(tài)在生后1～2周內(nèi)持續(xù)存在，此時(shí)TSH濃度可維持在正常水平。胎齡大小和出生體重與T3、T4水平呈正相關(guān)，而與血清TSH無(wú)顯著差異，胎齡越小或體重越低的早產(chǎn)兒，其生化檢測(cè)結(jié)果越嚴(yán)重。并且新生兒疾病，如病理性黃疸、嚴(yán)重感染、胎兒窘迫、雙胎及多胎等，也是導(dǎo)致新生兒甲狀腺功能異常的高危因素，但病情穩(wěn)定后其甲狀腺功能可恢復(fù)正常。目前大部分研究結(jié)果顯示，部分患兒的甲狀腺素水平可能單純只是其胎兒期甲狀腺激素水平的持續(xù)表現(xiàn)，主要受母體影響，而生后1周的低甲狀腺素濃度可能僅是早產(chǎn)兒為了適應(yīng)疾病狀態(tài)，并非真正存在甲狀腺功能障礙或甲狀腺發(fā)育不全，此種現(xiàn)象類(lèi)似于在較大兒童中所見(jiàn)到的正常甲狀腺病態(tài)綜合征。妊娠中期孕婦碘營(yíng)養(yǎng)水平最低，至妊娠后期逐漸升高，而母體碘的狀態(tài)和出生后碘的供應(yīng)亦可引起新生兒一過(guò)性甲狀腺功能減退或高TSH血癥；Herbstman等研究表明，男性足跟血T4濃度較同組女性低，提示性別可能也是低甲狀腺素血癥的危險(xiǎn)因素之一；繆克凡等研究顯示，生后應(yīng)用白蛋白也會(huì)造成新生兒甲狀腺素濃度降低，這可能與低蛋白血癥有關(guān)，目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)相關(guān)明確報(bào)道，有待今后進(jìn)一步研究證明。

有關(guān)低甲狀腺素血癥的治療是否會(huì)影響早產(chǎn)兒生后早期或遠(yuǎn)期的神經(jīng)發(fā)育，尚不確定。部分研究報(bào)道提示LT4替代治療可以改善早產(chǎn)兒存活率，但并非所有人都這么認(rèn)為，且早期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育似乎不受甲狀腺激素水平的影響。Briet等對(duì)200例出生時(shí)胎齡低于30周早產(chǎn)兒的隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究表明，低劑量LT4替代療法8μg/（kg·d）對(duì)于胎齡低于27周的早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有益，可提高學(xué)齡期智商（IQ），并減少學(xué)齡期的行為問(wèn)題，如注意力不集中、沖動(dòng)等；但對(duì)胎齡高于27周早產(chǎn)兒增加LT4使用，會(huì)對(duì)其神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育產(chǎn)生相反作用。因此LT4替代治療的效果可能是患兒胎齡和接受治療時(shí)的年齡二者共同作用的結(jié)果。這有利于指導(dǎo)我們對(duì)患有早產(chǎn)兒暫時(shí)性甲狀腺功能障礙的高危新生兒制定合理的治療方案，避免LT4替代治療濫用所帶來(lái)的危害。另外，部分低甲狀腺素血癥患兒可發(fā)展為永久性甲狀腺功能異常，而這只能通過(guò)長(zhǎng)期隨訪才能發(fā)現(xiàn)。

3.非甲狀腺性的病態(tài)綜合征

即低T3綜合征，是正常甲狀腺病態(tài)綜合征的主要表現(xiàn)形式，其表現(xiàn)為低血清T3濃度、正常或增高的rT3、多變的T4和正常TSH水平。病因主要與非甲狀腺性疾病有關(guān)，如營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差、圍產(chǎn)期窒息、外科手術(shù)、外傷及各種嚴(yán)重的急、慢性疾病等，這些因素均可使新生兒體內(nèi)T3水平進(jìn)一步減低。有研究顯示，男性是低T3綜合征的危險(xiǎn)因素之一，目前國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)到性別對(duì)T3影響的確診報(bào)道，有待今后進(jìn)一步研究證明。低T3水平，如同T4一樣，在生長(zhǎng)發(fā)育后期亦可導(dǎo)致患兒IQ降低，但對(duì)于胎齡低于30周的早產(chǎn)兒給予LT4治療并不會(huì)增加其T3水平。

4.促甲狀腺素濃度異常

早產(chǎn)兒多出現(xiàn)暫時(shí)性TSH升高，即FT4濃度正常，TSH濃度適度增高（10U/L～30U/L），且部分早產(chǎn)兒和極低出生體重兒可出現(xiàn)延遲性TSH升高，其原因主要為下丘腦-垂體的不成熟、早期碘的負(fù)平衡、疾病伴隨TSH的代償性增高及過(guò)早地接觸如多巴胺等藥物（會(huì)抑制TSH水平）；小部分可能與宮內(nèi)接觸抗甲狀腺藥物、碘缺乏或局部頻繁接觸含碘消毒劑（這些物質(zhì)易被吸收，應(yīng)避免或從最初的敷料上去除）有關(guān)，這大大增加了疾病的漏診率。多數(shù)高TSH血癥患兒，其TSH濃度可在生后2周恢復(fù)正常，部分持續(xù)升高成為永久性高TSH血癥，可能與TSH受體的微小異常有關(guān)，而這些微小的異常通常提示，中樞神經(jīng)系統(tǒng)性甲狀腺激素缺乏，因此對(duì)于此類(lèi)患兒的治療是很有必要的，該治療可在腦發(fā)育關(guān)鍵時(shí)期之后停止。早產(chǎn)兒除了出現(xiàn)TSH升高，亦可表現(xiàn)為FT4（＜0.7ng/dl）及TSH（＜7 U/L）均降低，但這種現(xiàn)象并不多見(jiàn)。

5.甲狀腺功能亢進(jìn)

新生兒甲狀腺功能亢進(jìn)癥相對(duì)罕見(jiàn)，當(dāng)孕母患有Graves病或其他自身免疫性甲狀腺疾病時(shí)，可使血清中TSH受體興奮性抗體通過(guò)胎盤(pán)通路傳遞至胎兒，并引起胎兒生后甲狀腺功能亢進(jìn)。

約1/70～1/100患有Graves病的孕母，其胎兒生后會(huì)表現(xiàn)出明顯的甲狀腺功能亢進(jìn)，嚴(yán)重程度主要與孕母血清中TSH受體興奮性抗體濃度相關(guān)。該病的病死率較高，目前報(bào)道最高可達(dá)16%～25%，心力衰竭是最常見(jiàn)的致死原因，少部分患兒可出現(xiàn)肝脾腫大、黃疸及骨骼發(fā)育增快，但該病遠(yuǎn)期的影響尚不明確。

新生兒甲狀腺功能亢進(jìn)癥一經(jīng)確診需積極治療。目前常用抗甲狀腺藥物包括丙基硫氧嘧啶、甲巰咪唑和卡比馬唑，但因該類(lèi)藥物均的不良反應(yīng)，加上新生兒特殊的生理特點(diǎn)，需謹(jǐn)慎選擇。美國(guó)FDA建議丙基硫氧嘧啶僅用于Graves病孕母妊娠初期的治療。目前最新觀點(diǎn)認(rèn)為，丙基硫氧嘧啶可對(duì)孕母和胎兒產(chǎn)生嚴(yán)重不良影響，如肝衰竭等，故建議哺乳期改用甲巰咪唑治療，但目前對(duì)甲巰咪唑臨床療效觀察與評(píng)估尚不明確，需進(jìn)一步研究。

四、早產(chǎn)兒重復(fù)檢測(cè)促甲狀腺素的重要性

針對(duì)出生體重低于1500克或胎齡低于32周的TSH異常的早產(chǎn)兒，TSH出生篩查大約只能發(fā)現(xiàn)1/3的患兒，主要原因?yàn)榇蠖鄶?shù)早產(chǎn)兒存在延遲性TSH濃度升高，該現(xiàn)象多發(fā)生在早產(chǎn)兒生后2～6周，這也是漏診的主要原因。在這種情況下，最有效的方法是對(duì)高危兒的TSH、T4進(jìn)行二次檢測(cè)，即使其初篩TSH水平正常，必要時(shí)還可檢測(cè)TRH。Williams等提出可以在低出生體重兒生后第7天測(cè)定其血清T4水平，當(dāng)其測(cè)定值低于同胎齡臍血T4水平的1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差時(shí)可診斷為一過(guò)性低甲狀腺素血癥；對(duì)于存在一過(guò)性低甲狀腺素血癥的早產(chǎn)兒或小于胎齡兒，生后6周復(fù)查T(mén)4可恢復(fù)正常水平，但極低出生體重兒其T4濃度生后6周仍不能達(dá)到正常，需定期監(jiān)測(cè)其甲狀腺功能。LaFranchi建議在早產(chǎn)兒2歲時(shí)復(fù)查甲狀腺功能。國(guó)內(nèi)學(xué)者認(rèn)為，早產(chǎn)兒無(wú)論是否通過(guò)新生兒篩查，均應(yīng)在生后1～2周行甲狀腺功能檢查，并且當(dāng)極低體重兒體重高于2500克時(shí)，也應(yīng)復(fù)查甲狀腺功能。

綜上所述，出生體重低于l500克或胎齡低于32周的早產(chǎn)兒，其甲狀腺功能障礙發(fā)生率較高且受多重因素影響，而這些影響因素的致病機(jī)理仍不明確，需要更進(jìn)一步的臨床研究和試驗(yàn)來(lái)闡明。國(guó)內(nèi)外學(xué)者均強(qiáng)調(diào)了高危兒復(fù)查甲狀腺功能的重要性，這一點(diǎn)需引起我們重視。但復(fù)查甲狀腺功能的最佳時(shí)機(jī)以及復(fù)查時(shí)TSH閾值的設(shè)定，都是尚未明確的問(wèn)題。早產(chǎn)兒甲狀腺功能障礙具有一定的普遍性，目前還未有充分理由說(shuō)明補(bǔ)充LT4對(duì)于低體重兒是必需的或有益的，治療劑量的選擇也有待進(jìn)一步解決。因此，在今后研究中需要更準(zhǔn)確的對(duì)早產(chǎn)兒甲狀腺功能異常進(jìn)行定義，包括選用的指標(biāo)、檢測(cè)時(shí)間、納入研究對(duì)象的標(biāo)準(zhǔn)等，同時(shí)對(duì)藥物使用方法、劑量等進(jìn)行探討，這樣不僅便于臨床醫(yī)生制訂合理的甲狀腺素替代治療方案，同時(shí)避免LT4替代治療的濫用所帶來(lái)的危害，大大提高早產(chǎn)兒的生活質(zhì)量。