胸腺結(jié)核二例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

劉大偉 朱建坤 金鋒 王成 喬高鋒 張運(yùn)曾 趙彬

作者單位：250013 濟(jì)南，山東大學(xué)附屬山東省胸科醫(yī)院胸外科

結(jié)核病仍是全球性的傳染性疾病，但胸腺結(jié)核是其中一種發(fā)病少見(jiàn)的肺外結(jié)核，可能與其是一種免疫缺陷相關(guān)的機(jī)會(huì)性感染有關(guān)[1]。而胸腺結(jié)核并發(fā)胸腺腫瘤更為罕見(jiàn)。為提高臨床醫(yī)師對(duì)胸腺結(jié)核的認(rèn)識(shí)及對(duì)早期診治的重視，筆者現(xiàn)報(bào)道山東省胸科醫(yī)院收治的2例胸腺結(jié)核患者(其中1例并發(fā)胸腺腫瘤)，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

臨床資料

例1女，43歲，公司職員。因“查體發(fā)現(xiàn)縱隔腫物49 d”于2017年4月27日入住我院。患者既往體健，無(wú)食物、藥物過(guò)敏史，無(wú)結(jié)核病接觸史。

患者入院時(shí)體溫36.5 ℃，脈搏90次/min，呼吸頻率22次/min，血壓140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，無(wú)咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困難、發(fā)熱、盜汗等陽(yáng)性體征。腹部B超未見(jiàn)明顯異常。胸部CT掃描可見(jiàn)雙肺野清晰，縱隔內(nèi)未見(jiàn)腫大淋巴結(jié)，左上前縱隔內(nèi)一處最大截面約53 mm×55 mm 腫物(圖1)；注入對(duì)比劑后病灶實(shí)質(zhì)部分掃描，以及動(dòng)脈期、靜脈期、延遲期掃描CT值分別為47、56、69、73 HU。認(rèn)為胸腺瘤可能性大。進(jìn)一步行結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)，結(jié)果為強(qiáng)陽(yáng)性(硬結(jié)平均直徑為65 mm×46 mm，雙圈伴水皰)；血紅細(xì)胞沉降率(ESR)為29 mm/1 h；結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)檢測(cè)早期分泌靶抗原6(ESAT-6)為35 個(gè)斑點(diǎn)形成細(xì)胞(SFCs)/106外周血單核細(xì)胞(PBMCs)、培養(yǎng)濾液蛋白10(CFP-10)為40個(gè)SFCs/106PBMCs(正常值均為0～6個(gè)SFCs/106PBMCs)。初步診斷為縱隔腫物、結(jié)核感染，給予口服異煙肼(H；0.3 g/次，1次/d)、利福平(R；0.45 g/次，1次/晚)、乙胺丁醇(E；0.75 g/次，1次/d)抗結(jié)核藥物治療，及擇期縱隔腫物切除術(shù)。

圖1～3 患者，女，43歲，胸腺結(jié)核+胸腺瘤。圖1為2017年5月2日胸部CT增強(qiáng)掃描，可見(jiàn)左上前縱隔內(nèi)類圓形軟組織密度灶，邊緣清晰，密度不均；中心可見(jiàn)少量液性密度區(qū)，病灶與肺動(dòng)脈干關(guān)系密切，其內(nèi)脂肪間隙消失；雙肺野清晰，段以上支氣管開(kāi)口通暢，縱隔內(nèi)未見(jiàn)明顯腫大淋巴結(jié)。圖2為2017年5月10日術(shù)后病理切片：可見(jiàn)以淋巴細(xì)胞為主，腫瘤上皮細(xì)胞少且小，異型性不明顯。圖3為2018年11月21日胸部CT復(fù)查原腫物區(qū)情況，可見(jiàn)前上縱隔內(nèi)見(jiàn)條索狀影，邊界清晰，肺內(nèi)未見(jiàn)異常密度影，段以上支氣管通暢，縱隔內(nèi)未見(jiàn)腫大淋巴結(jié)

抗結(jié)核藥物治療1周后，患者體溫正常，無(wú)盜汗、乏力等癥狀，ESR正常，手術(shù)指征明確，于2017年5月5日行手術(shù)治療。術(shù)中可見(jiàn)胸腔內(nèi)無(wú)積液，腫物(大小為6 cm×6 cm×5 cm)位于左側(cè)前上縱隔，包膜完整，與左肺動(dòng)脈、胸壁無(wú)粘連，將腫物完整切除。切開(kāi)腫物，中心見(jiàn)少許干酪樣物質(zhì)，病灶組織病理報(bào)告符合B1型胸腺瘤(圖2，HE ×100，2017年5月10日)，取腫物中心部分病灶行分枝桿菌培養(yǎng)為陽(yáng)性(2017年6月1日)，藥物敏感性試驗(yàn)(絕對(duì)濃度法)結(jié)果為“無(wú)耐藥”(2017年7月13日)。認(rèn)為胸腺結(jié)核、胸腺瘤2種疾病并存，診斷明確。給予9H-R-E-6Z抗結(jié)核治療，其中H、R、E劑量同前，Z為吡嗪酰胺(1.5 g/次，1次/d)。術(shù)后患者無(wú)自覺(jué)不適，多次進(jìn)行CT復(fù)查均未見(jiàn)復(fù)發(fā)，于治療9個(gè)月后停藥，術(shù)后18個(gè)月胸部CT復(fù)查顯示肺內(nèi)及縱隔未見(jiàn)異常病灶(圖3)。

圖4～6 患者，女，28歲，肺結(jié)核+左側(cè)胸膜結(jié)核瘤+胸腺結(jié)核。圖4為2017年5月16日胸部CT增強(qiáng)掃描，可見(jiàn)右肺上葉尖段、左肺上葉各段、下葉內(nèi)前基底段見(jiàn)散在多發(fā)的結(jié)節(jié)、斑點(diǎn)、斑片樣密度增高影，內(nèi)多見(jiàn)鈣化密度，邊緣較清晰；左側(cè)下胸膜局限性結(jié)節(jié)樣增厚，凸向鄰近肺野，邊緣清晰，增強(qiáng)后呈邊緣性環(huán)形強(qiáng)化；前上縱隔見(jiàn)不規(guī)則軟組織密度增高影，增強(qiáng)掃描呈不均勻性強(qiáng)化，部分明顯強(qiáng)化；左主支氣管管腔欠光整。圖5為2017年5月26日術(shù)后病理檢查：“縱隔腫物”組織病理可見(jiàn)胸腺組織干酪樣壞死，周圍纖維組織包裹，纖維組織中見(jiàn)灶性多核巨細(xì)胞及類上皮細(xì)胞。圖6為2018年11月23日胸部CT復(fù)查原腫物區(qū)情況，可見(jiàn)左肺上葉缺如，左肺門區(qū)見(jiàn)線樣手術(shù)吻合器影，上縱隔結(jié)構(gòu)欠清晰，縱隔內(nèi)未見(jiàn)腫大淋巴結(jié)

例2女，28歲，農(nóng)民。因“胸悶、咳嗽4個(gè)月，胸痛超過(guò)2個(gè)月”于2017年5月14日入住我院。患者既往體健，無(wú)高血壓、心血管、呼吸系統(tǒng)等疾病，無(wú)藥物過(guò)敏史，無(wú)結(jié)核病接觸史。

患者4個(gè)月前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)胸悶、咳嗽、少痰，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療，胸部CT平掃提示前縱隔腫物和肺結(jié)核可能，結(jié)核菌素試驗(yàn)強(qiáng)陽(yáng)性(硬結(jié)平均直徑為20 mm×20 mm)。臨床診斷為肺結(jié)核、縱隔腫物，給予1次/d口服H-R-Z-E抗結(jié)核藥物治療后癥狀減輕(其中H：0.3 g/次；R：0.45 g/次，1次/晚；E：0.75 g/次；Z：1.5 g/次)。后因5月初胸部CT復(fù)查顯示“縱隔腫物無(wú)改變”，遂來(lái)我院做進(jìn)一步診治。

患者入院時(shí)體格檢查均未見(jiàn)異常。2017年5月16日胸部CT增強(qiáng)掃描表現(xiàn)見(jiàn)圖4，結(jié)核菌素試驗(yàn)復(fù)查呈強(qiáng)陽(yáng)性(硬結(jié)平均直徑為22 mm×20 mm，雙圈伴水皰)，血清結(jié)核抗體陽(yáng)性，痰涂片陰性，血清腫瘤相關(guān)檢查未見(jiàn)異常。初步臨床診斷為：雙肺繼發(fā)性肺結(jié)核，左側(cè)胸膜結(jié)核瘤，前上縱隔腫物。繼續(xù)給予原方案H-R-Z-E行抗結(jié)核藥物治療。2017年5月22日行手術(shù)治療，術(shù)中可見(jiàn)左上肺多發(fā)散在結(jié)核病灶，呈毀損狀態(tài)，縱隔病灶呈團(tuán)塊狀，大小為3 cm×2 cm，與周圍組織有粘連。行左肺上葉切除術(shù)+縱隔腫物切除術(shù)+左側(cè)胸膜結(jié)核瘤切除術(shù)。術(shù)后縱隔腫物組織病理可見(jiàn)胸腺組織，符合結(jié)核感染(圖5，HE ×100，2017年5月26日)；縱隔腫物病灶組織行結(jié)核分枝桿菌DNA測(cè)定，結(jié)果為9110拷貝/ml(正常值<500拷貝/ml)。明確診斷為肺結(jié)核、胸膜結(jié)核瘤、胸腺結(jié)核。術(shù)后繼續(xù)給予12-H-R-9E-6Z抗結(jié)核藥物治療，術(shù)后18個(gè)月CT復(fù)查表現(xiàn)見(jiàn)圖6。

文獻(xiàn)復(fù)習(xí)及討論

胸腺組織位于前上縱隔，在嬰幼兒時(shí)期生長(zhǎng)迅速，青春期以后胸腺逐漸萎縮，到成年期時(shí)胸腺細(xì)胞已大多為脂肪組織所取代[2]，認(rèn)為是成年人胸腺疾病發(fā)病罕見(jiàn)的主要原因。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，胸腺發(fā)生結(jié)核感染時(shí)，血管通透性及淋巴細(xì)胞可發(fā)生變化，使血-胸腺屏障受損，結(jié)核分枝桿菌趁機(jī)侵入胸腺組織內(nèi)，破壞胸腺實(shí)質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致胸腺的正常功能和形態(tài)發(fā)生改變，胸腺功能的動(dòng)態(tài)平衡被打破。筆者認(rèn)為其感染的途徑可能有以下2種：其一為結(jié)核分枝桿菌通過(guò)周圍病灶及淋巴系統(tǒng)蔓延至縱隔淋巴結(jié)及胸腺；其二為結(jié)核分枝桿菌直接通過(guò)血行播散至胸腺。本報(bào)告例1患者除胸腺外其他部位未發(fā)現(xiàn)結(jié)核病灶，考慮結(jié)核感染途徑可能為后者；例2患者存在肺結(jié)核、胸膜結(jié)核瘤，考慮感染途徑前者可能性大，但也不排除后者途徑感染胸腺的可能。

通過(guò)萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(以“胸腺結(jié)核”為檢索詞)、Crossref及PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)(以“mediastinal mass”與“tuberculosis”和“thymus”為檢索詞)檢索胸腺結(jié)核相關(guān)文獻(xiàn)，除去臨床資料不完整的文獻(xiàn)，分別檢索到中文文獻(xiàn)6篇[3-8]、外文文獻(xiàn)15篇[1,9-22]，共24例患者，選取資料完整的11篇文獻(xiàn)中的14例患者進(jìn)行總結(jié)，具體情況見(jiàn)表1。

在文獻(xiàn)已經(jīng)報(bào)道的24例患者中，胸腺結(jié)核發(fā)病人群以成年患者(21例)為主，年齡最小者6個(gè)月[21]，最大者74歲[18]；男13例，女11例。臨床表現(xiàn)無(wú)明顯特異性，常因胸部不適或其他癥狀就診，且急重癥率極低，因此臨床中未進(jìn)行常規(guī)的鑒別診斷。在24例患者中，有21例以“咳嗽、胸痛、呼吸困難”為主要臨床癥狀，其中4例并發(fā)肺結(jié)核的患者癥狀更明顯；對(duì)于有胸痛癥狀的患者，術(shù)中均見(jiàn)腫物與周圍組織粘連，可能與縱隔胸膜受侵犯、牽拉及氣管受壓后出現(xiàn)胸部疼痛、呼吸困難等明顯癥狀有關(guān)。而本報(bào)告例1患者無(wú)任何不適癥狀，術(shù)中見(jiàn)病灶包膜完整，與胸壁無(wú)粘連，考慮患者自覺(jué)癥狀可能與病灶范圍、周圍粘連程度、壓迫部位及程度等相關(guān)。患者一般癥狀持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，進(jìn)展相對(duì)緩慢；但Ruangnapa等[21]報(bào)道的患兒病情進(jìn)展較為迅速，考慮與嬰兒氣道較成人更容易壓縮，氣道阻塞癥狀及其并發(fā)癥更明顯有關(guān)[7]。相對(duì)于發(fā)病部位，24例患者中單純胸腺結(jié)核患者7例，并發(fā)其他部位結(jié)核和有基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致免疫缺陷的患者17例，提示胸腺病變患者如有易導(dǎo)致免疫缺陷的基礎(chǔ)疾病或既往有結(jié)核病或結(jié)核病接觸史者應(yīng)加強(qiáng)結(jié)核病相關(guān)指標(biāo)的檢查。

表1 代表性文獻(xiàn)中胸腺結(jié)核患者的臨床資料

注胸部CT檢查(+)為可見(jiàn)縱隔腫物；術(shù)后病理(+)為病理診斷“胸腺結(jié)核”

胸腺結(jié)核的診斷可結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)、結(jié)核菌素試驗(yàn)、T-SPOT.TB、胸部X線攝影及CT掃描、穿刺或縱隔鏡活檢[19]。胸部CT掃描可見(jiàn)前上縱隔內(nèi)不規(guī)則軟組織密度影，形態(tài)多為圓形、分葉狀，邊界多不光整，增強(qiáng)后可呈不均勻性強(qiáng)化[7]；本報(bào)告納入患者均經(jīng)胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)前上縱隔腫物。診斷本病的金標(biāo)準(zhǔn)為病灶培養(yǎng)出結(jié)核分枝桿菌，或病理活檢顯示病變內(nèi)存在干酪樣結(jié)核肉芽腫及朗罕細(xì)胞[18]；本報(bào)告納入患者均經(jīng)術(shù)后組織病理學(xué)檢查確診為胸腺結(jié)核。在本研究文獻(xiàn)復(fù)習(xí)納入的24例胸腺結(jié)核患者中，行結(jié)核菌素試驗(yàn)檢查者僅3例，有病灶結(jié)核分枝桿菌細(xì)菌學(xué)記錄者僅有5例[12,17]，可能與發(fā)病例數(shù)較少、臨床醫(yī)師對(duì)本病認(rèn)識(shí)不足，以及未行細(xì)菌學(xué)等檢查有關(guān)。本報(bào)告1例患者病灶結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性，另1例患者病灶結(jié)核分枝桿菌DNA測(cè)定陽(yáng)性，均為疾病的診斷提供了重要信息。故建議為避免漏診，應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患者病史，了解有無(wú)易導(dǎo)致免疫缺陷的基礎(chǔ)疾病，術(shù)后除常規(guī)進(jìn)行組織病理檢查外，還應(yīng)加強(qiáng)對(duì)于切除病灶標(biāo)本的分子病理學(xué)檢測(cè)，常規(guī)行術(shù)后標(biāo)本的結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)和藥物敏感性試驗(yàn)，以及GeneXpert MTB/RIF檢測(cè)。

前上縱隔原發(fā)腫物最常見(jiàn)的疾病是胸腺瘤，但胸腺瘤并發(fā)胸腺結(jié)核較罕見(jiàn)[17]。本研究文獻(xiàn)復(fù)習(xí)納入的24例患者中，有2例患者為胸腺瘤+胸腺結(jié)核。胸腺瘤發(fā)生時(shí)，胸腺的結(jié)構(gòu)及功能均發(fā)生異常改變，給結(jié)核感染提供了條件，是兩病共存的可能原因。本報(bào)告例1患者和文獻(xiàn)報(bào)道中的2例患者均并發(fā)胸腺瘤，經(jīng)胸部CT檢查診斷為縱隔腫物，且本報(bào)告例1患者術(shù)前結(jié)核感染各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)異常較為明顯，但由于對(duì)本病認(rèn)識(shí)不足，未能診斷兩病共存。提示如果患者存在其他部位結(jié)核病灶或結(jié)核病診斷指標(biāo)明確者，且CT掃描表現(xiàn)為前上縱隔軟組織影，應(yīng)高度考慮兩病共存；如果患者僅有胸腺病變，但結(jié)核感染證據(jù)明確也應(yīng)考慮胸腺瘤并發(fā)胸腺結(jié)核的可能。

胸腺結(jié)核患者例數(shù)少，目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)對(duì)于術(shù)前診治流程及術(shù)后治療方案、時(shí)間均無(wú)明確的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。Kpodonu等[16]報(bào)道的1例患者術(shù)前、術(shù)后均未給予抗結(jié)核藥物治療，但筆者仍不推薦；因?yàn)榻Y(jié)核病是一種全身性的傳染性疾病，盡管部分患者經(jīng)輔助檢查未能明確結(jié)核病灶，但并不排除結(jié)核感染的可能，臨床上經(jīng)常有未行抗結(jié)核藥物治療直接進(jìn)行手術(shù)切除后出現(xiàn)切口不愈及結(jié)核播散的患者；筆者認(rèn)為早期明確病因、進(jìn)行早期治療對(duì)患者預(yù)后有著重要意義。但有研究認(rèn)為，單純的保守治療效果并不理想，手術(shù)切除仍是治愈胸腺結(jié)核的重要方法[15]。本報(bào)告患者均行病變胸腺切除術(shù)得以治愈，但是否可以設(shè)想，如對(duì)本病認(rèn)識(shí)深刻，早期篩查、發(fā)現(xiàn)、診斷及給予合理的抗結(jié)核藥物治療，對(duì)于有些病灶較小的初發(fā)病灶，保守治療也可能會(huì)治愈。結(jié)合本報(bào)告2例患者的治療經(jīng)驗(yàn)，筆者認(rèn)為對(duì)于已發(fā)生胸腺結(jié)核的患者，應(yīng)按照肺外結(jié)核的治療原則進(jìn)行規(guī)范的抗結(jié)核藥物治療。對(duì)于僅有胸腺結(jié)核的患者，應(yīng)術(shù)后根據(jù)藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果制定6～9個(gè)月的個(gè)體化抗結(jié)核藥物治療方案；對(duì)于并發(fā)其他部位結(jié)核特別是肺結(jié)核的患者，應(yīng)依據(jù)《肺結(jié)核診斷與治療指南》[23]進(jìn)行化療方案的制定。

手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇也與胸腺結(jié)核患者的預(yù)后密切相關(guān)。對(duì)于單純胸腺病變的患者，如結(jié)核病診斷各項(xiàng)指標(biāo)未發(fā)現(xiàn)異常，可先行手術(shù)治療；如發(fā)現(xiàn)有結(jié)核病診斷指標(biāo)異常，建議進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療1～2周后再行手術(shù)。對(duì)于并發(fā)其他部位特別是肺結(jié)核的患者，應(yīng)先進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療，待結(jié)核病灶穩(wěn)定、痰結(jié)核分枝桿菌檢查陰性時(shí)再行手術(shù)治療。對(duì)于手術(shù)方式的選擇，目前沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)者可根據(jù)病灶大小、位置及粘連程度進(jìn)行選擇：病灶較小，粘連較輕的患者可考慮行胸腔鏡下病灶切除；病灶較大、粘連較重的患者應(yīng)開(kāi)胸手術(shù)切除，具體切口部位及大小根據(jù)病灶情況決定。

本研究納入的2例患者均行手術(shù)切除治療，均在完成療程后停用抗結(jié)核藥物，隨訪時(shí)間均達(dá)到18個(gè)月。隨訪期間，患者均無(wú)不適癥狀，CT復(fù)查胸腺區(qū)均未見(jiàn)復(fù)發(fā)，治療效果良好。