丙型肝炎病毒感染與自身免疫性甲狀腺疾病及甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)

張會(huì)峰 胡天赤 陳學(xué)勤 葉向榮 劉超

1南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病院區(qū) 210028;2廈門(mén)市中醫(yī)院內(nèi)分泌科 361001;3廈門(mén)市中醫(yī)院 361001 張會(huì)峰和胡天赤對(duì)本文有同等貢獻(xiàn)

自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)是一組由遺傳和環(huán)境因素相互影響而引起的器官特異性自身免疫性疾病，其與丙型肝炎均為常見(jiàn)病、多發(fā)病。目前，全球約有1.3億～1.7億人罹患丙型肝炎病毒感染[1]。丙型肝炎病毒導(dǎo)致的病變不僅累及肝臟本身，尚可導(dǎo)致肝臟之外的其他臨床表現(xiàn)，包括內(nèi)分泌腺體功能異常，尤其是自身免疫性甲狀腺疾病和甲狀腺癌，提示丙型肝炎病毒感染系甲狀腺疾病的一個(gè)重要的環(huán)境因素。本文就丙型肝炎病毒感染與AITD及甲狀腺癌的關(guān)系作一概述。

1 丙型肝炎病毒感染增加AITD的患病

1.1 臨床研究證據(jù) AITD包括橋本甲狀腺炎(HT)、特發(fā)性黏液性水腫(慢性萎縮性甲狀腺炎)、Graves病、甲狀腺相關(guān)性眼病(TAO)、散發(fā)性無(wú)痛性甲狀腺炎和產(chǎn)后甲狀腺炎(PPT)等，臨床中以HT以及Graves病最為常見(jiàn)，主要相關(guān)自身抗體有甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)，而促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)是Graves病特異性抗體。丙型肝炎病毒感染患者中甲狀腺相關(guān)抗體的陽(yáng)性比例為2%～48%[2]。Tran等[3]報(bào)道了2例與丙型肝炎病毒感染相關(guān)的HT，認(rèn)為丙型肝炎病毒感染參與了HT的發(fā)生。Duclos-Vallée等[4]對(duì)200例甲狀腺疾病患者進(jìn)行丙型肝炎病毒感染調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，在50例HT患者中有12例丙型肝炎病毒抗體陽(yáng)性，認(rèn)為丙型病毒感染與HT相關(guān)。研究顯示，丙型肝炎病毒感染的患者中更可能出現(xiàn)甲狀腺功能減退癥[13%(n=82)]，TGAb陽(yáng)性[17%(n=108)]以及TPOAb陽(yáng)性[21%(n=132)]，結(jié)果表明，甲狀腺功能減退癥和AITD在丙型肝炎病毒感染的患者中更為普遍，盡管這一人群沒(méi)有出現(xiàn)肝硬化、肝癌以及接受干擾素治療[5]。臨床中女性甲狀腺炎的患病率通常高于男性，但一項(xiàng)針對(duì)美國(guó)退伍軍人的回顧性隊(duì)列研究顯示，研究中有146 394例丙型肝炎感染患者，相較于丙型肝炎病毒感染人群，丙型肝炎病毒感染患者甲狀腺炎的患病風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，并且在這一人群中97%為男性患者[6]。Ganne-Carrie等[7]描述相較于正常人群，丙型肝炎病毒感染患者中甲狀腺相關(guān)抗體陽(yáng)性比例更高(17%比4%)。一項(xiàng)以兒童人群為研究對(duì)象的研究同樣報(bào)道，在丙型肝炎病毒感染非治療兒童中甲狀腺功能減退癥及TGAb陽(yáng)性比例高于健康兒童[8]。由Shen等[9]完成的一項(xiàng)薈萃分析，共納入1 735例丙型肝炎病毒感染患者和1 868名非丙型肝炎病毒感染人群，結(jié)果顯示，在丙型肝炎病毒感染患者中TGAb和TPOAb陽(yáng)性比例分別是正常人群的2.4倍和1.96倍。盡管如此，也有研究顯示，丙型肝炎病毒感染與AITD沒(méi)有相關(guān)性，Yang等[10]納入了462例TPOAb和(或)TGAb陽(yáng)性人群與上述抗體陰性的360例人群比較，在丙型肝炎病毒感染患病率方面并沒(méi)有差異，但是這一類研究出現(xiàn)不相關(guān)的結(jié)果是因?yàn)闆](méi)有控制包括碘攝入在內(nèi)的影響HT發(fā)展的危險(xiǎn)因素。

1.2 丙型肝炎病毒感染增加AITD的可能機(jī)制 丙型肝炎病毒感染相關(guān)的甲狀腺疾病的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。相關(guān)機(jī)制可能包括：病毒感染導(dǎo)致的自身抗原表達(dá)，或隱性抗原表位的識(shí)別[11]；病毒導(dǎo)致的局部炎性反應(yīng)而釋放的細(xì)胞因子引起的自身反應(yīng)性T細(xì)胞的旁觀活化[12]；病毒抗原和甲狀腺抗原之間發(fā)生分子模擬或交叉反應(yīng)[13]。Pastore等[14]發(fā)現(xiàn)，在丙型肝炎病毒多聚蛋白和甲狀腺抗體(TGAb、TPOAb、促甲狀腺激素受體、鈉/碘轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白和氯/碘轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白)之間存在62.5%～100%的同源性；熱休克蛋白在甲狀腺的表達(dá)[15]；甲狀腺細(xì)胞導(dǎo)致的主要組織相容性復(fù)合體(MHC)Ⅱ類分子異常表達(dá)[16]。細(xì)胞因子、趨化因子及其受體在上述機(jī)制中起直接或間接作用，這些因子是低相對(duì)分子質(zhì)量的，起到化學(xué)信使的作用，并且在復(fù)合的通路中產(chǎn)生相互影響。異常的細(xì)胞因子表達(dá)在病毒導(dǎo)致的AITD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。不同的研究顯示，在丙型肝炎病毒感染患者中，其干細(xì)胞及淋巴細(xì)胞干擾素γ的表達(dá)及干擾素γ誘導(dǎo)的趨化因子上調(diào)，包括趨化因子配體10(CXCL10)，它是輔助性T淋巴細(xì)胞1分泌干擾素γ過(guò)程中超強(qiáng)的趨化因子[17-19]。多方面的證據(jù)表明，CXCL10可能涉及AITD發(fā)病的初期階段，在Graves病患者甲狀腺細(xì)胞以及浸潤(rùn)性炎性細(xì)胞中觀察到它的表達(dá)[20]。在TPOAb陽(yáng)性患者中CXCL10水平高于TPOAb陰性人群，盡管其無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[21]。體外實(shí)驗(yàn)觀察到用干擾素γ刺激Graves病患者甲狀腺細(xì)胞可以產(chǎn)生大量的CXCL10[19]。Graves病患者在接受手術(shù)或者放射性同位素治療后出現(xiàn)CXCL10水平降低，表明甲狀腺內(nèi)淋巴細(xì)胞和(或)甲狀腺細(xì)胞可能是CXCL10的溯源[22]。甲狀腺細(xì)胞白細(xì)胞介素-8的表達(dá)通過(guò)丙型肝炎病毒包膜蛋白E2和丙型肝炎病毒感染本身介導(dǎo)而出現(xiàn)上調(diào)[12]。總之，細(xì)胞因子、趨化因子及其受體影響丙型肝炎病毒感染患者和AITD患者的免疫應(yīng)答。

2 丙型肝炎病毒感染增加甲狀腺癌的患病

2.1 臨床研究 在一項(xiàng)碘缺乏地區(qū)針對(duì)139例丙型肝炎病毒感染患者和825名正常人群對(duì)比調(diào)查研究中觀察到，丙型肝炎病毒感染患者中有較高的甲狀腺乳頭狀癌患病率，為2.2%[23]。Montella等[24]開(kāi)展了一項(xiàng)病例對(duì)照研究，篩查了495例腫瘤患者，其中甲狀腺癌患者為130例，對(duì)照組為226名非腫瘤人群，丙型肝炎病毒感染與甲狀腺癌存在相關(guān)性(OR=2.8, 95%CI：1.2～6.3,P=0.01)。對(duì)94例丙型肝炎病毒感染合并冷沉球蛋白血癥患者及與其年齡、性別相匹配的470名普通人群進(jìn)行的調(diào)查研究顯示，對(duì)照組甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率高于病例組(65.3%比54.8%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但病例組兩例甲狀腺乳頭狀癌并出現(xiàn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，而對(duì)照組沒(méi)有(P=0.001)[25]。Wang等[26]的薈萃分析顯示，丙型肝炎病毒感染與甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)(R=2.86, 95%CI： 1.63～5.03,P=0.003)。

2.2 丙型肝炎病毒感染增加甲狀腺癌的可能機(jī)制 目前，丙型肝炎病毒感染與甲狀腺癌相關(guān)性的機(jī)制尚不明確。丙型肝炎病毒可以通過(guò)引起免疫系統(tǒng)紊亂而增加自身免疫性甲狀腺炎的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在接受干擾素α治療的丙型肝炎病毒感染患者中[27]。Antonelli等[28]研究提示，83%的丙型肝炎病毒感染合并甲狀腺癌的患者出現(xiàn)甲狀腺相關(guān)自身抗體陽(yáng)性，在未合并甲狀腺癌的丙型肝炎病毒感染患者中的比例是31%，提示甲狀腺相關(guān)自身抗體陽(yáng)性在甲狀腺癌發(fā)生過(guò)程中起關(guān)鍵作用。

綜上所述，丙型肝炎病毒感染能夠在一定程度上增加自身免疫性甲狀腺炎及甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。其引起AITD的機(jī)制尚未能完全闡明。同樣，其增加甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制亦尚不明確，可能與其引起免疫系統(tǒng)紊亂而增加自身免疫性甲狀腺炎的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，相關(guān)的分子機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。