CTRP家族與糖尿病及其并發(fā)癥

徐佳佳 張慧娟

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 150000

脂肪組織不僅是機(jī)體能量的儲存器官，而且是一個重要的內(nèi)分泌器官，分泌和表達(dá)多種蛋白質(zhì)，如脂聯(lián)素、抵抗素、瘦素等[1]。新近研究表明，補(bǔ)體C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白(CTRP)屬于脂肪細(xì)胞因子超家族，可以直接或間接的調(diào)節(jié)葡萄糖代謝，影響胰島素敏感性，調(diào)控炎性反應(yīng)，與糖尿病及其并發(fā)癥密切相關(guān)。

1 CTRP家族成員的結(jié)構(gòu)與組織表達(dá)

CTRP家族由一組高度保守，與脂聯(lián)素結(jié)構(gòu)相似的蛋白質(zhì)組成[2]。其屬于C1q家族的小分泌蛋白,共包括15個成員，分別為CTRP 1～15，每個成員都有一個共同的結(jié)構(gòu)，分別由氨基末端的信號肽、一個短的可變區(qū)域、一個膠原樣結(jié)構(gòu)域和一個羧基末端的球形結(jié)構(gòu)域組成，其中羧基末端球形結(jié)構(gòu)域是發(fā)揮生物學(xué)功能的重要結(jié)構(gòu)。各個成員均可形成同源三聚體，多數(shù)成員可形成同源六聚體或高分子量的多聚體。CTRP蛋白家族在組織表達(dá)中存在差異，其中，脂肪組織中表達(dá)CTRP家族種類最多，包括CTRP1～7、CTRP9、CTRP11～13。肺和睪丸主要表達(dá)CTRP7、CTRP8，胎盤主要表達(dá)CTRP1、CTRP3、CTRP6、CTRP10，心臟主要表達(dá)CTRP1、CTRP9，軟骨細(xì)胞主要表達(dá)CTRP3，同時發(fā)現(xiàn)CTRP5在人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞特異性表達(dá)。

2 CTRP家族與糖尿病

2.1 CTRP家族與糖代謝 CTRP家族成員通過調(diào)控糖代謝，降低血糖。研究顯示，重組CTRP1可激活分化的小鼠肌管中蛋白激酶B(Akt)和p44/42絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路，Akt的激活增加了葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4向質(zhì)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而增強(qiáng)肌肉組織對葡萄糖的吸收[3]。Peterson等[4]在培養(yǎng)大鼠H4IIE肝細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，重組CTRP1并沒有改變AMPK信號途徑、葡萄糖輸出、糖異生基因表達(dá)，而是激活骨骼肌中AMPK信號途徑，使乙酰輔酶A羧化酶磷酸化，增強(qiáng)脂肪酸氧化和能量消耗。以上研究表明，肌肉組織可能是CTRP家族成員降糖的作用靶點，并且直接影響肌肉組織中的信號通路和糖代謝。

臨床試驗發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，糖尿病前期者與2型糖尿病患者血漿CTRP3水平明顯降低[5]，表明CTRP3可能與血糖有密切聯(lián)系。相關(guān)動物實驗也證實了這一點，Peterson等[6]通過重組蛋白CTRP3給藥，發(fā)現(xiàn)野生型小鼠和肥胖ob/ob小鼠中血漿CTRP3水平增加3倍，血糖水平明顯降低，并且未影響胰島素、胰高血糖素和脂聯(lián)素水平；其原因是CTRP3激活肝臟中Akt信號通路，抑制肝臟糖異生酶的表達(dá)。表明CTRP3作為一種新的脂肪因子，在糖代謝中起重要作用。另外研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)CTRP9可以降低ob/ob小鼠血糖水平，同時，CTRP9可以刺激分化的肌管中AMPK、Akt和p44/42 MAPK磷酸化[7]。CTRP12可通過激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)-Akt信號通路，抑制肝細(xì)胞糖異生，促進(jìn)脂肪細(xì)胞對葡萄糖的攝取，增強(qiáng)糖尿病小鼠脂肪組織和肝臟的胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。以上均表明CTRP家族成員作為新的脂肪因子，可以通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)糖代謝，將可能成為新的一種抗糖尿病因子[8]。

但Bai等[9]最新臨床相關(guān)試驗顯示，與對照組相比，2型糖尿病患者血清CTRP1水平明顯升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，而CTRP9與CTRP13無明顯差異；行口服葡萄糖耐量試驗2 h后，血清CTRP1水平顯著升高，這些脂肪因子在糖尿病患者中沒有降低反而升高，可能為機(jī)體保護(hù)機(jī)制的反饋調(diào)節(jié)使患者脂肪組織合成增多，亦有可能存在其他因素影響CTRP家族水平，故CTRP與糖尿病的機(jī)制需要進(jìn)一步研究。

2.2 CTRP家族與胰島素抵抗 Xin等[10]發(fā)現(xiàn)，CTRP1不僅增加脂肪細(xì)胞對葡萄糖的利用率，并且通過作用于胰島素受體底物(IRS)-1 Ser1101的磷酸化，降低胰島素抵抗。動物實驗表明，CTRP1過表達(dá)可以增加外周組織胰島素敏感性，提示CTRP1在胰島素抵抗中發(fā)揮重要作用[11]。相關(guān)臨床試驗發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者循環(huán)CTRP1水平與胰島素抵抗程度呈負(fù)相關(guān)[12]。

CTRP3可以通過減輕炎性反應(yīng)和改善胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而改善胰島素抵抗。研究人員將重組CTRP3作用于胰島素抵抗的3T3-L1脂肪細(xì)胞，結(jié)果白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α的釋放減少，抑制炎性反應(yīng)，并且增加胰島素敏感性；此外，CTRP3還增加了PI3K和Akt及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4 mRNA的表達(dá)，從而改善胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，提高胰島素敏感性[13]。這些研究表明CTRP3直接影響脂肪細(xì)胞內(nèi)信號通路，抑制脂肪組織炎性反應(yīng)，對抗胰島素抵抗的發(fā)生。

另有實驗表明，盡管在肥胖小鼠模型中CTRP12 mRNA水平受到抑制，但給予抗糖尿病藥物羅格列酮后可上調(diào)該因子的表達(dá)，提示其在促進(jìn)胰島素敏感性方面可能起作用。給予腺病毒載體介導(dǎo)的CTRP12可降低肥胖小鼠脂肪組織中巨噬細(xì)胞的積累和促炎基因的表達(dá)[14]。表明CTRP12可以通過抑制脂肪組織炎性反應(yīng)，阻止胰島素抵抗的發(fā)生，增加胰島素敏感性，對糖尿病的防治可能起到關(guān)鍵性作用。

3 CTRP家族與糖尿病并發(fā)癥

3.1 CTRP家族與糖尿病大血管并發(fā)癥 以往的研究提示，CTRP9對大血管具有保護(hù)作用[15]。已證實CTRP9可減輕糖尿病小鼠主動脈內(nèi)皮細(xì)胞活性氧簇的產(chǎn)生，抑制氧化應(yīng)激，且增加內(nèi)源性抗氧化酶的表達(dá)，提示CTRP9對高糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激具有保護(hù)作用[16]。線粒體生物合成已被發(fā)現(xiàn)有助于減輕氧化應(yīng)激作用[17]。研究報道，在高糖處理的內(nèi)皮細(xì)胞線粒體生物合成過程中，過氧化物酶體增殖物活化受體γ協(xié)同刺激因子-1α(PGC-1α)是一種重要的輔激活因子，PGC-1α在內(nèi)皮細(xì)胞中的過度表達(dá)可上調(diào)線粒體膜電位和抑制細(xì)胞凋亡[18-19]。沉默信息調(diào)節(jié)因子1(SIRT1)介導(dǎo)的PGC-1α去乙酰化是激活線粒體脂肪酸氧化基因所必需的[20]。Cheng等[16]表明，CTRP9可以通過上調(diào)PGC-1α和SIRT1表達(dá)，增加線粒體的合成，提示CTRP9可以減輕氧化應(yīng)激，增加線粒體合成從而保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能。

3.2 CTRP家族與糖尿病微血管并發(fā)癥 臨床研究顯示，在糖尿病視網(wǎng)膜病變非增殖期患者玻璃體中血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子-1(VCAM-1)水平升高，而VCAM-1水平可能反映內(nèi)皮細(xì)胞損傷[21-22]。Yan等[23]發(fā)現(xiàn)，CTRP3可以通過激活A(yù)MPK信號通路，抑制在高糖誘導(dǎo)下視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞VCAM-1的表達(dá)，ELISA法檢測人血清中CTRP3含量，與對照組相比，糖尿病視網(wǎng)膜病變非增殖期與增殖期患者血清CTRP3水平逐漸降低，提示CTRP3對糖尿病視網(wǎng)膜病變的保護(hù)作用，其機(jī)制可能為CTRP3通過激活A(yù)MPK通路抑制VCAM堆積，保護(hù)視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞。糖尿病心肌病是糖尿病患者心力衰竭的主要誘因[24]。研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病大鼠心肌細(xì)胞中CTRP3表達(dá)明顯降低，敲除CTRP3基因后發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激與炎性因子表達(dá)增加，心肌細(xì)胞存活率降低。通過鏈脲佐菌素誘導(dǎo)糖尿病大鼠心臟損傷和心功能減退模型，發(fā)現(xiàn)CTRP3可以改善糖尿病引起的心臟損傷與心功能不全[25]。結(jié)果表明，CTRP3具有治療糖尿病心肌病變的潛力，機(jī)制為通過激活A(yù)MPK通路，抑制氧化應(yīng)激與炎性因子的表達(dá)，減少心肌細(xì)胞死亡，保護(hù)心功能。這也為治療糖尿病心肌病提供了一種很有前景的方法。

綜上所述，CTRP家族成員作為新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，與糖尿病以及糖尿病并發(fā)癥存在密切關(guān)系。但現(xiàn)在的研究仍然十分局限，其生物作用需要更多臨床試驗支持。因此，深入了解CTRP家族將有助于加深對疾病的了解。