睡眠與糖脂代謝關(guān)系的研究進(jìn)展

曾華蓉 葉向榮 劉超,2

1北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)B門醫(yī)院內(nèi)分泌科 361000；2南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科 210029

隨著生活節(jié)奏的加快以及日趨激烈的競(jìng)爭(zhēng)等環(huán)境因素的改變，糖尿病、脂代謝異常、肥胖等代謝紊亂的患病率逐年升高。2013年的全國(guó)流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)糖尿病患病率為10.9%，糖尿病前期患病率為35.7%，位居全球第一[1]。2012年另一項(xiàng)全國(guó)流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)成人血脂異?？傮w患病率高達(dá)40.40%，相較于2002年呈大幅度上升[2]。此外，全球范圍內(nèi)共有約1.077億兒童和6.037億成人為肥胖，肥胖總體患病率分別為5.0%和12.0%，其中，中國(guó)已成為肥胖人口最多的國(guó)家[3]。糖、脂代謝紊亂患病率的增加不僅增加國(guó)民經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，亦會(huì)增加心、腦血管疾病的發(fā)生及死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，如何有效控制糖、脂代謝紊亂，對(duì)于防控心、腦血管疾病及減少國(guó)民經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)具有重要意義。

近年來，受工作和生活壓力、情感困擾、手機(jī)上網(wǎng)和睡眠環(huán)境等因素的影響，失眠人數(shù)逐年增加。2018年一項(xiàng)研究報(bào)道顯示，全球成年人中，61%存在某種影響睡眠的醫(yī)學(xué)問題，四分之一的成年人失眠(26%)和五分之一的人打鼾(21%)[4]。而糖、脂代謝紊亂的發(fā)生常與生活方式有關(guān)，故睡眠與糖、脂代謝紊亂的關(guān)系備受關(guān)注。越來越多的研究提示，睡眠時(shí)間、質(zhì)量及相關(guān)行為障礙等均能影響糖、脂代謝紊亂的發(fā)生及發(fā)展，但目前研究結(jié)果并不一致。本文綜述睡眠對(duì)糖、脂代謝的影響，為糖、脂代謝紊亂的有效防治提供參考。

1 睡眠時(shí)間與糖、脂代謝的關(guān)系

1.1 睡眠時(shí)長(zhǎng)與糖、脂代謝的關(guān)系

1.1.1 睡眠時(shí)長(zhǎng)與糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn) 過去50年，人們睡眠時(shí)間縮短了1.5～2.0 h，但同一時(shí)期糖尿病的患病率亦成倍增加，說明睡眠時(shí)間與糖尿病的發(fā)生可能存在一定關(guān)系[5]。Shan等[6]的薈萃分析顯示，睡眠時(shí)間和2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間存在U形的劑量反應(yīng)關(guān)系，每天睡眠時(shí)間7～8 h者2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)最低，睡眠時(shí)間不足(≤5～6 h/晚)和睡眠時(shí)間較長(zhǎng)(>8～9 h/晚)的人群2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加，這可能是因?yàn)樗邥r(shí)間與胰島素抵抗存在U型關(guān)系[7]。

但日本的一項(xiàng)研究表明，使用體重指數(shù)(≥25 kg/m2)分層后，睡眠過多(≥8 h/晚)與睡眠不足(≤5 h/晚)僅在肥胖組與糖尿病患病率存在關(guān)聯(lián)[8]。不僅如此，瑞典的一項(xiàng)前瞻性研究表明，睡眠時(shí)間不足(≤5 h/晚)僅能增加男性糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而對(duì)女性無顯著影響[9]。美國(guó)學(xué)者則發(fā)現(xiàn)，成年人睡眠時(shí)間不足(≤5 h/晚)與糖尿病發(fā)病相關(guān)，但睡眠過多(≥9 h/晚)并非如此[10]。由此可見，睡眠時(shí)長(zhǎng)與糖尿病的發(fā)生受性別、肥胖、地域等影響，所得研究結(jié)果存在一定差異。

我國(guó)對(duì)睡眠的重視程度較低，關(guān)于睡眠與糖尿病相關(guān)性的大型研究較少。徐州市一項(xiàng)基于社區(qū)的基線調(diào)查顯示，睡眠時(shí)間<6 h/晚和>8 h/晚均能增加糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)[11]。但中國(guó)慢性病前瞻性研究對(duì)浙江省桐鄉(xiāng)市的基線調(diào)查發(fā)現(xiàn)，睡眠時(shí)長(zhǎng)與糖尿病的患病率僅在女性中存在影響，且具有明顯的U形劑量關(guān)系，而在調(diào)整了可能的混雜因素后，睡眠時(shí)間不足(≤5 h/晚)和過長(zhǎng)(≥10 h/晚)僅在絕經(jīng)后婦女中與糖尿病存在關(guān)聯(lián)[12]。

1.1.2 睡眠時(shí)長(zhǎng)與血糖控制 不健康的睡眠時(shí)間不僅影響糖尿病的發(fā)生，還能增加糖尿病患者血糖控制的難度，進(jìn)而加速糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。日本對(duì)4 870例≥20歲的2型糖尿病患者研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整了可能影響結(jié)論的混雜因素后，與6.5～7.4 h/晚的睡眠時(shí)間相比，睡眠過多或不足與高HbA1c有關(guān)[13]。Lee等[14]對(duì)來自日本、美國(guó)、中國(guó)、韓國(guó)等地的7項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者睡眠不足和睡眠過多均與高HbA1c及空腹血糖水平有關(guān)，因此，睡眠時(shí)間和血糖控制亦存在U型劑量關(guān)系。

但韓國(guó)的一項(xiàng)研究表明，雖然2型糖尿病患者每天睡眠7 h時(shí)，HbA1c水平最低，睡眠時(shí)間和血糖控制之間存在U形劑量關(guān)系，但這種關(guān)聯(lián)受糖尿病病程的影響，在調(diào)整混雜因素后，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]。而來自中國(guó)天津的一項(xiàng)橫斷面研究則顯示，僅睡眠不足與血糖控制水平有關(guān)[16]。

1.1.3 睡眠時(shí)長(zhǎng)與肥胖和脂代謝異常的患病風(fēng)險(xiǎn) 睡眠時(shí)間過長(zhǎng)雖會(huì)導(dǎo)致體重增加，但與肥胖的相關(guān)性不顯著，而睡眠不足在成人中則使肥胖風(fēng)險(xiǎn)增加約55%。美國(guó)的一項(xiàng)研究表明，全天睡眠時(shí)間被限制在4 h以內(nèi)，5 d后平均每人體質(zhì)量增加1 kg[17]。不過，也有研究顯示，通過13年的隨訪，睡眠持續(xù)時(shí)間與肥胖無關(guān)[18]。而對(duì)于青少年及兒童而言，睡眠不足對(duì)脂代謝的影響更大。巴西的一項(xiàng)青少年(10～19.9歲)研究發(fā)現(xiàn)，與睡眠時(shí)間≥8 h/晚相比，睡眠不足(<8 h)更有可能出現(xiàn)體重指數(shù)增加和上腹部脂肪堆積[19]。而Chantelle等[20]研究發(fā)現(xiàn)，睡眠不足兒童肥胖風(fēng)險(xiǎn)增加56%～89%，還會(huì)導(dǎo)致體脂和腰圍增加，因此，與睡眠不足有關(guān)的體重指數(shù)增加可能是由于脂肪組織的沉積增加所致。

1.2 睡眠時(shí)間變化與糖、脂代謝的關(guān)系 除了睡眠時(shí)間長(zhǎng)短會(huì)影響糖、脂代謝外，改變習(xí)慣性的睡眠時(shí)間亦能增加糖尿病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與睡眠時(shí)間不變相比，睡眠時(shí)間比過去增加≥2 h/晚的調(diào)查對(duì)象，糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高[21]。而倫敦的一項(xiàng)研究亦表明，睡眠時(shí)間增加≥2 h會(huì)增加糖尿病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，但睡眠時(shí)間減少卻未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[22]。

1.3 睡眠時(shí)間導(dǎo)致糖、脂代謝紊亂的機(jī)制 睡眠時(shí)間導(dǎo)致糖代謝紊亂的機(jī)制尚未完全明確，可能是由于睡眠過多或不足影響胰島素敏感性及胰島β細(xì)胞功能所致，但受性別、種族的影響而存在一定差異[23]。此外，睡眠不足可激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，并使交感神經(jīng)興奮，兒茶酚胺和皮質(zhì)醇水平升高，由此導(dǎo)致代謝障礙。但有些研究則顯示，睡眠不足的患者葡萄糖穩(wěn)態(tài)受損與血皮質(zhì)醇及兒茶酚胺水平無關(guān)[24]。

實(shí)驗(yàn)研究顯示，睡眠時(shí)間不足能增加胃內(nèi)生長(zhǎng)素釋放肽的分泌，減少瘦素的分泌，降低厭食肽YY，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)食物特別是對(duì)高熱量食物如脂肪和碳水化合物豐富的食物的食欲增加，增加日熱量攝入，從而增加糖、脂代謝紊亂的發(fā)生和發(fā)展[25]。此外，睡眠時(shí)間不足者炎性反應(yīng)通路可被激活，導(dǎo)致白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子-α等分泌增加，又可降低睪酮、促甲狀腺激素水平，影響生長(zhǎng)激素分泌，改變脂肪因子分泌，從而增加糖、脂代謝紊亂的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[24]。McMullan等[26]研究還發(fā)現(xiàn)，睡眠不足者褪黑激素分泌減少，而其代謝途徑與糖尿病存在顯著關(guān)聯(lián)。

2 相關(guān)睡眠行為與糖、脂代謝的關(guān)系

2.1 晚睡 時(shí)型即人們對(duì)睡眠和日?；顒?dòng)的習(xí)慣性時(shí)間安排，早晨時(shí)型的人群習(xí)慣于早睡早起和在早晨進(jìn)行活動(dòng)，而夜間時(shí)型的人群睡覺時(shí)間較晚并習(xí)慣于夜間活動(dòng)。Merikanto等[27]發(fā)現(xiàn)，與早晨時(shí)型的人群相比，夜間時(shí)型的人群患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)更高，且這種關(guān)聯(lián)性獨(dú)立于睡眠時(shí)間和睡眠質(zhì)量。Reutrakul等[28]發(fā)現(xiàn)，時(shí)型與2型糖尿病患者的血糖控制也存在關(guān)聯(lián)，夜間時(shí)型的患者血糖控制情況較差。晚睡的人對(duì)食物的渴望更高，而攝食增加可能導(dǎo)致肥胖風(fēng)險(xiǎn)增加[29]。對(duì)學(xué)齡兒童和青少年的研究一致發(fā)現(xiàn)，晚睡會(huì)導(dǎo)致肥胖風(fēng)險(xiǎn)增加，而與延長(zhǎng)睡眠時(shí)間無關(guān)，但對(duì)于學(xué)齡前兒童(3歲)早于7:00 am起床會(huì)增加肥胖風(fēng)險(xiǎn)，但晚睡不會(huì)增加肥胖風(fēng)險(xiǎn)[20]。

2.2 午睡 一般的觀念認(rèn)為，午睡是一種習(xí)慣，反映了人類的晝夜節(jié)律(午餐后的傾向)，對(duì)健康應(yīng)該有益[30]。但多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，頻繁且較長(zhǎng)時(shí)間的午睡，增加了糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，每天午睡超過1 h患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)可增加31%[31]。Baoying等[32]研究發(fā)現(xiàn)，有午睡與沒有午睡的人相比，有午睡的人空腹胰島素、甘油三酯、糖化血紅蛋白、穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估-胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)均較高，與不午睡或者午睡時(shí)間小于1 h的成人相比，午睡時(shí)間超過1 h者空腹血糖較低，但餐后2 h血糖較高，且高密度脂蛋白-膽固醇較低；此外，長(zhǎng)時(shí)間的午睡還可增加肥胖的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[33]。

然而，午睡具有強(qiáng)烈的文化蘊(yùn)意，在不同的文化背景下比較研究結(jié)果是很重要的，對(duì)于中國(guó)和美國(guó)人群，午睡是患糖尿病的危險(xiǎn)因素，但對(duì)于芬蘭人群，除非考慮體重指數(shù)的因素，否則頻繁的小睡和2型糖尿病之間存在著非顯著的聯(lián)系。此外，午睡亦受年齡、疾病的影響，午睡與中國(guó)老年人糖尿病或空腹血糖升高相關(guān)，而對(duì)于絕經(jīng)的白種婦女，午睡可能只是患糖尿病所致的結(jié)果[34]。

午睡引起糖、脂代謝紊亂的機(jī)制可能為從白天睡眠中醒來會(huì)增加交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)，這可激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，并增加皮質(zhì)醇水平，從而導(dǎo)致胰島素抵抗和高血糖。此外，長(zhǎng)時(shí)間的午睡和非快速眼動(dòng)睡眠階段(REM)有關(guān)，葡萄糖耐受會(huì)隨著晝夜節(jié)律的改變而改變，午睡打亂了晝夜節(jié)律，改變葡萄糖耐受水平，從而增加患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[35]。

2.3 打鼾 打鼾可導(dǎo)致糖、脂代謝紊亂，而這可能與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)有關(guān)。越來越多的證據(jù)表明，OSAS可導(dǎo)致血脂異常、胰島素抵抗、糖耐量異常和2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，并與糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生相關(guān)[36]。

在OSAS患者中，糖尿病患病率比普通人群增加20%～67%，且OSAS與2型糖尿病的發(fā)展獨(dú)立相關(guān)，未經(jīng)治療的OSAS患者血糖控制情況更差，HbA1c水平升高[37]。其機(jī)制考慮以下幾個(gè)原因：(1)間歇性低氧所致胰島素抵抗。(2)一些促炎因子如C反應(yīng)蛋白、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α等升高以及IL-10、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3下降，導(dǎo)致胰島素敏感性下降，發(fā)生胰島素抵抗。(3)間歇性低氧影響體內(nèi)脂肪因子水平，出現(xiàn)脂聯(lián)素水平下降，瘦素、抵抗素等水平升高，導(dǎo)致胰島素抵抗。(4)氧化應(yīng)激增加導(dǎo)致胰島素抵抗。(5)β細(xì)胞凋亡速度加快所致糖代謝異常[38]。

基于OSAS能引起胰島素抵抗和糖尿病的假設(shè)，已開展持續(xù)正壓通氣(CPAP)對(duì)OSAS治療是否可以逆轉(zhuǎn)對(duì)患者葡萄糖耐量和胰島素敏感性等有害影響的研究，但目前結(jié)果不一，9項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，只有4項(xiàng)研究證明CPAP有益[39]。Grimaldi等[40]研究認(rèn)為，CPAP的使用限制在4 h/晚不能充分治療REM相關(guān)的呼吸困難或不足，而這恰好與HbA1c水平相關(guān)，故只有通過延長(zhǎng)CPAP治療(即7 h/晚)，才能對(duì)血糖控制進(jìn)行微小的改善，以達(dá)到臨床顯著改善HbA1c水平的目的。

OSAS所致的慢性間歇低氧還與血脂異常獨(dú)立相關(guān)，而這可能與脂質(zhì)在肝臟合成增加、促進(jìn)脂質(zhì)過氧化和抑制脂質(zhì)的清除有關(guān)。此外，OSAS可導(dǎo)致脂肪在肝臟過度沉積，增加非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并與肝纖維化和炎性反應(yīng)有關(guān)[41]。

2.4 入睡困難 Nilsson等[42]用non-validated問卷(兩個(gè)問題)來判斷入睡困難和使用安眠藥對(duì)糖代謝的影響，在平均15年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)分別增加52%和78%。然而，Hayashino等[43]研究并未發(fā)現(xiàn)入睡困難與2型糖尿病的相關(guān)性。

3 不規(guī)律的睡眠習(xí)慣與糖、脂代謝的關(guān)系

動(dòng)物和人體模型都有強(qiáng)有力的證據(jù)表明，睡眠紊亂和生物鐘失調(diào)會(huì)導(dǎo)致體重增加、肥胖和糖代謝紊亂，故夜班、輪班的人群糖尿病、肥胖等發(fā)生率高于普通人群[44]。此外，由于現(xiàn)代工作繁忙，人們睡眠不足通常在1周內(nèi)累積，并在周末補(bǔ)充睡眠。一項(xiàng)研究表明，如果睡眠不足能在周末得到補(bǔ)充，則可增加胰島素敏感性并降低HOMA-IR[30]。而對(duì)兒童和青少年的研究也表明，與每天睡眠時(shí)間超過10 h的兒童相比，那些在工作日、周末或節(jié)假日持續(xù)睡眠小于8 h的兒童肥胖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，故在周末或節(jié)假日補(bǔ)充睡眠是有益的，而2～4歲時(shí)不規(guī)律的睡眠習(xí)慣還與成年后的肥胖風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)[20]。

4 睡眠質(zhì)量與糖、脂代謝的關(guān)系

睡眠質(zhì)量評(píng)估通常使用匹茲堡睡眠質(zhì)量調(diào)查表(PSQI)，5分以上綜合得分表明睡眠質(zhì)量不佳?；赑SQI，多數(shù)研究表明，睡眠質(zhì)量較差會(huì)導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)病率升高，但睡眠質(zhì)量差卻與2型糖尿病患者HbA1c水平無關(guān)，HbA1c的降低并不能改變2型糖尿病患者睡眠質(zhì)量差的嚴(yán)重程度[45]。在2型糖尿病患者中，有55%的患者睡眠質(zhì)量較差，且血糖控制欠佳的患者睡眠質(zhì)量較差，而睡眠較差的患者胰島素抵抗發(fā)生率更高[46]。Cho等[47]發(fā)現(xiàn)，排除年齡、性別、體重指數(shù)、HbA1c和藥物的影響，糖尿病病程與PSQI評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。

5 睡眠結(jié)構(gòu)與糖、脂代謝的關(guān)系

睡眠結(jié)構(gòu)分為REM和深度睡眠階段(第一階段、第二階段、第三階段也稱為慢波睡眠)，睡眠結(jié)構(gòu)的改變與糖、脂代謝紊亂相互影響。多數(shù)研究表明，2型糖尿病患者慢波睡眠減少，REM增加，而抑制慢波睡眠會(huì)導(dǎo)致胰島素敏感性降低和糖耐量減低，故慢波睡眠減少即深度睡眠階段減少可促進(jìn)糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生[30]。對(duì)7～17歲的兒童研究發(fā)現(xiàn)，減少REM時(shí)間和密度會(huì)增加肥胖的風(fēng)險(xiǎn)，而對(duì)12～18歲青少年研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者第一階段睡眠及慢波睡眠時(shí)間更長(zhǎng)[20]。

綜上所述，睡眠健康對(duì)糖、脂代謝紊亂的治療和預(yù)防具有重要作用，睡眠穩(wěn)態(tài)包括睡眠時(shí)間、質(zhì)量、結(jié)構(gòu)等的破壞，均會(huì)引起糖、脂代謝異常，其機(jī)制可能與下丘腦-垂體-靶器官軸的激活、交感神經(jīng)興奮、晝夜節(jié)律紊亂、脂肪因子改變、全身炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激增加有關(guān)，這為今后糖、脂代謝紊亂的治療思路以及藥物靶向的研發(fā)提供一定方向。

值得關(guān)注的是，目前的研究亦存在一定局限性，首先是對(duì)睡眠過長(zhǎng)或不足沒有統(tǒng)一的定義，對(duì)睡眠時(shí)間的定義亦比較模糊，有些研究使用全天總睡眠時(shí)間，有些則使用夜間睡眠時(shí)間，這導(dǎo)致研究結(jié)論不統(tǒng)一，無法相互比較；其次，除實(shí)驗(yàn)研究外，多數(shù)研究采用研究對(duì)象自報(bào)睡眠時(shí)間，缺乏對(duì)真實(shí)睡眠時(shí)間的客觀測(cè)量，影響研究可靠性；再者，多數(shù)的研究，無論是觀察性的、前瞻性的還是試驗(yàn)性的，都沒有確定或調(diào)整過3種已知的促進(jìn)糖、脂代謝紊亂發(fā)生的因素(能量攝入、能量消耗、家族病史)，這可能使研究結(jié)果存在一定的偏差，而研究對(duì)象在研究過程中調(diào)整治療藥物如降糖藥等常常被忽略，這些藥物對(duì)睡眠-覺醒行為的作用，亦會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響，這是今后研究工作需注意的問題。最后，目前大多數(shù)關(guān)于睡眠的研究都集中在2型糖尿病上，關(guān)于1型糖尿病患者的信息是有限的，盡管有初步證據(jù)表明，睡眠參數(shù)和睡眠結(jié)構(gòu)對(duì)這一人群的血糖控制起重要作用，而睡眠在其他類型的糖尿病中的作用研究甚少，仍需進(jìn)一步探索。