促紅細(xì)胞生成素在骨科手術(shù)圍術(shù)期的應(yīng)用

鄭少強(qiáng) 周雁 李紹良 王庚

促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)是由腎臟分泌的一種活性糖蛋白，作用于骨髓中紅系造血祖細(xì)胞，能促進(jìn)其增殖、分化，提高血紅蛋白水平從而改善貧血癥狀[1]。目前，大量研究證實(shí)，EPO除了促紅細(xì)胞生成外，還可以通過促進(jìn)有絲分裂、抗氧化應(yīng)激、抑制細(xì)胞凋亡等，對(duì)機(jī)體非造血細(xì)胞發(fā)揮非常重要的作用[2-3]。近年來，EPO在改善圍手術(shù)期貧血當(dāng)中的應(yīng)用日益廣泛，許多術(shù)前嚴(yán)重貧血及術(shù)中失血量大的外科手術(shù)中使用EPO來糾正貧血，減少同種異體血輸注，改善預(yù)后[4-6]。骨科手術(shù)經(jīng)常伴隨術(shù)中大量出血及圍手術(shù)期隱性失血，需要采用輸血等措施保證患者的安全。

一、EPO的結(jié)構(gòu)

EPO是一種肽類激素，由位于7號(hào)染色體長(zhǎng)臂22區(qū)的EPO基因編碼，胚胎早期由肝臟生成，然后逐漸向腎臟轉(zhuǎn)移，出生后主要由腎小管間質(zhì)細(xì)胞分泌。成熟EPO為含165個(gè)氨基酸的糖蛋白[7-8]。目前通過DNA重組技術(shù)研制成的重組人促紅細(xì)胞生成素(recombinant human erythropoietin，rhEPO)具有與天然分離出的EPO完全相同的氨基酸序列和生物學(xué)活性[7]。在體內(nèi)，EPO通過與其特異性受體結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)作用。

二、EPO的生理功能

EPO通過促使紅系祖細(xì)胞增生、分化來調(diào)節(jié)紅細(xì)胞的生成，在維持體內(nèi)紅細(xì)胞動(dòng)態(tài)平衡中發(fā)揮著重要的作用。作為一種抗凋亡因子，EPO介導(dǎo)多種細(xì)胞抗凋亡作用，從而發(fā)揮器官保護(hù)作用[3]。EPO可減少許多炎癥因子的釋放、減輕炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)，還可激活內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，從而發(fā)揮重要的抗炎作用。EPO通過上調(diào)抗氧化酶的表達(dá)及下調(diào)氧自由基產(chǎn)生發(fā)揮其抗氧化作用；同時(shí)EPO還有調(diào)節(jié)人體免疫功能的作用[9]。

三、EPO在圍手術(shù)期的應(yīng)用

圍手術(shù)期患者的貧血現(xiàn)象十分普遍。即使術(shù)前無貧血的患者，也可能因術(shù)中失血量多導(dǎo)致術(shù)后出現(xiàn)貧血。糾正貧血最常用的同種異體輸血的弊端如血源緊張、細(xì)菌污染、感染性疾病傳播、溶血反應(yīng)、輸血反應(yīng)及輸血相關(guān)急性肺損傷等時(shí)有顯現(xiàn)，需要更多血液管理策略改善圍手術(shù)期貧血癥狀[10]。EPO被廣泛用于改善圍手術(shù)期貧血。推薦使用《中國(guó)骨科手術(shù)加速康復(fù)——圍術(shù)期血液管理專家共識(shí)》。

1.EPO與鐵劑聯(lián)合使用:鐵是成熟血紅蛋白合成的必需原料之一。術(shù)中術(shù)后出現(xiàn)各種類型炎癥反應(yīng)，可使循環(huán)中炎性細(xì)胞因子——肝殺菌肽驟增。肝殺菌肽是鐵轉(zhuǎn)運(yùn)的重要調(diào)節(jié)因子，可抑制腸道內(nèi)鐵的吸收及全身鐵的動(dòng)員，從而引起功能狀態(tài)鐵的缺乏，導(dǎo)致生成的血紅蛋白成為攜氧功能欠佳的乏鐵血紅蛋白[11]。越來越多試驗(yàn)將鐵劑與EPO在術(shù)前同時(shí)補(bǔ)充，取得了良好的升高血紅蛋白效果的同時(shí)可以降低異體輸血率及減少輸血量[12-13]。

2.EPO與自體輸血聯(lián)合應(yīng)用:圍手術(shù)期自體輸血常見的方式是預(yù)存式自體輸血(autologous blood donation,ABD)及術(shù)中自體血回輸，多用于神經(jīng)和關(guān)節(jié)手術(shù)。有研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前自體血貯存聯(lián)合EPO可減少圍手術(shù)期輸血，改善患者貧血[14]。但此方法臨床應(yīng)用周期長(zhǎng)，延長(zhǎng)了住院時(shí)間，增加了住院費(fèi)用，且對(duì)于術(shù)前貧血嚴(yán)重的患者加重了圍手術(shù)期缺血，還可能存在預(yù)存血量不能滿足手術(shù)要求的情況[15]。

四、EPO在骨科手術(shù)圍手術(shù)期的應(yīng)用

由于手術(shù)部位及手術(shù)方式的不同，骨科手術(shù)圍手術(shù)期出血量差異較大。肢體遠(yuǎn)端手術(shù)如手部及足部手術(shù)，術(shù)中可用止血帶，且創(chuàng)口一般較小，圍手術(shù)期出血量引起的生理變化往往在患者可代償范圍內(nèi)。但對(duì)于脊柱手術(shù)及關(guān)節(jié)置換手術(shù)，經(jīng)常需要予以血液保護(hù)及輸血處理來改善圍手術(shù)期貧血[4,16]。目前已有諸多研究將EPO用于骨科手術(shù)?！吨袊?guó)骨科手術(shù)加速康復(fù)——圍術(shù)期血液管理專家共識(shí)》指出鐵劑及EPO可作為骨科圍手術(shù)期血液管理方案的一部分，用于治療術(shù)前缺鐵性貧血及紅細(xì)胞動(dòng)員；術(shù)后貧血患者繼續(xù)使用EPO治療可有效改善貧血[17]。

1.EPO在脊柱手術(shù)中的應(yīng)用：在脊柱外科手術(shù)中，由于創(chuàng)面較大，骨面的不規(guī)則滲血以及椎管內(nèi)椎前靜脈叢出血無法壓迫等因素，術(shù)中及術(shù)后的滲血較多，需要警惕圍手術(shù)期失血引起的體液平衡紊亂。已有多項(xiàng)研究將EPO用于各種脊柱手術(shù)，證實(shí)其可改善患者圍手術(shù)期貧血情況，減少異體輸血[14,18]。Ikegami等[14]在青少年脊柱畸形手術(shù)前應(yīng)用EPO加ABD,術(shù)中使用氨甲環(huán)酸，減少了圍手術(shù)期異體輸血。另一方面，有研究認(rèn)為雖然EPO加ABD可以減少脊柱側(cè)凸矯正手術(shù)的輸血率，但經(jīng)濟(jì)成本較高[19]。一項(xiàng)回顧性研究調(diào)查了19例拒絕輸血但成功行脊柱融合手術(shù)患者的血液保護(hù)技術(shù)，其中有15例患者使用了EPO聯(lián)合鐵劑補(bǔ)充策略[20]。EPO聯(lián)合ABD或鐵劑可作為脊柱手術(shù)血液保護(hù)策略供臨床使用。

脊柱外傷往往伴隨脊髓損傷，行手術(shù)穩(wěn)定脊柱骨性結(jié)構(gòu)的同時(shí)，脊髓損傷的修復(fù)也同樣重要。有動(dòng)物研究證實(shí)EPO可以在后外側(cè)脊柱融合術(shù)后增強(qiáng)骨形成，改善融合體血管化和血紅蛋白水平[21]。而Ozkunt等[22]將EPO用于大鼠脊髓損傷模型，結(jié)果顯示EPO對(duì)脊髓損傷運(yùn)動(dòng)功能改善效果優(yōu)于甲強(qiáng)龍。EPO用于人類脊髓損傷的治療目前研究較少，其有效性和安全性需要進(jìn)一步的研究去證實(shí)。

2.EPO在關(guān)節(jié)置換術(shù)中的應(yīng)用：作為治療關(guān)節(jié)終末期病變的有效方式之一，關(guān)節(jié)置換術(shù)可以有效緩解疼痛，改善功能，提高患者生活質(zhì)量[23]。關(guān)節(jié)置換術(shù)最常見的為全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(total hip athroplasty， THA)和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty， TKA)。由于手術(shù)創(chuàng)傷大，術(shù)中骨面及軟組織創(chuàng)面滲血較多，以及軟組織損傷導(dǎo)致的纖溶亢進(jìn)，隨之引起的大量出血可導(dǎo)致患者出現(xiàn)術(shù)后貧血[24]。同時(shí)，行關(guān)節(jié)置換患者多為中老年人，術(shù)前貧血發(fā)生率高[25]。在血源緊張，伴隨過敏、感染等風(fēng)險(xiǎn)的情況下，圍手術(shù)期采用恰當(dāng)?shù)难罕Ｗo(hù)策略至關(guān)重要[23]。

THA用于治療多種嚴(yán)重的髖關(guān)節(jié)和股骨頭病變及髖部骨折，會(huì)造成大量的血液丟失。EPO聯(lián)合鐵劑及氨甲環(huán)酸可改善THA術(shù)后貧血狀況[4,26]。TKA患者使用EPO聯(lián)合鐵劑，亦可減少輸血，改善術(shù)后貧血[5,12-13]。Frew等[27]回顧了4年間術(shù)前貧血的THA/TKA患者，根據(jù)血紅蛋白水平，給予鐵劑和(或)EPO，可降低輸血率，縮短住院時(shí)間及降低二次住院率。一項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果表明，EPO可顯著減少THA/TKA圍手術(shù)期異體輸血發(fā)生率，減少平均輸血量，并且未發(fā)現(xiàn)血栓栓塞或不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加。在《中國(guó)髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)加速康復(fù)——圍術(shù)期貧血診治專家共識(shí)》中推薦EPO聯(lián)合鐵劑用于髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期巨幼細(xì)胞性貧血、缺鐵性貧血(iron deficiency anemia,IDA)和術(shù)后急性失血所造成貧血[28]。但在臨床上使用EPO，需要評(píng)估成本[15]。

3.EPO在骨折手術(shù)中的應(yīng)用：骨折往往伴隨大量的顯性出血和(或)隱性出血，導(dǎo)致患者術(shù)前即處于貧血失代償狀態(tài)。尤其對(duì)于骨盆骨折或髖部骨折及股骨干患者術(shù)中無法使用止血帶，術(shù)中骨髓腔出血不易控制，術(shù)后引流量大，圍手術(shù)期貧血及需要輸血的情況很常見。對(duì)于這些部位的骨折不愈合或陳舊骨折，隨著手術(shù)難度增加，手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)，術(shù)中出血量顯著增加[6,26,29]。

已有大量在圍手術(shù)期將EPO聯(lián)合鐵劑，術(shù)中使用氨甲環(huán)酸作為圍手術(shù)期血液保護(hù)方案用于骨折手術(shù)的研究。朱栩宏等[29]的研究證明，圍手術(shù)期應(yīng)用EPO聯(lián)合口服鐵劑，可減輕Rh陰性骨盆骨折患者術(shù)后貧血，加快血紅蛋白恢復(fù)。更多骨折相關(guān)研究集中于老年髖部骨折，EPO聯(lián)合鐵劑的應(yīng)用，可以降低老年髖部骨折患者圍手術(shù)期輸血率，減少輸血量，改善術(shù)后貧血狀態(tài)，且未發(fā)現(xiàn)有增加圍手術(shù)期血栓、術(shù)后感染等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[6,30-31]。Yoon等[32]針對(duì)髖部骨折但不接受輸血的65歲以上患者，使用傾向評(píng)分一對(duì)一匹配接受輸血患者進(jìn)行研究，不接受輸血組予以EPO聯(lián)合鐵劑處理，對(duì)比了兩組術(shù)后90 d及1年的病死率、圍手術(shù)期血紅蛋白水平及術(shù)后并發(fā)癥。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組在兩個(gè)隨訪點(diǎn)病死率無差異，雖術(shù)后1 d未輸血組平均血紅蛋白低于輸血組，但兩組患者血紅蛋白水平在2周內(nèi)恢復(fù)，術(shù)后并發(fā)癥和住院費(fèi)用無明顯差別。另一方面，有研究證實(shí)，EPO在骨損傷時(shí)可增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，同時(shí)發(fā)揮抗凋亡作用，通過早期軟骨內(nèi)的骨化作用和促進(jìn)新鮮骨痂向硬骨痂的轉(zhuǎn)化而加速骨組織損傷或愈合[8,33-34]。

在造血功能方面，EPO通過動(dòng)員紅細(xì)胞，減少圍手術(shù)期輸血，減輕貧血，加速術(shù)后血紅蛋白恢復(fù)；在組織修復(fù)方面，EPO通過調(diào)節(jié)體內(nèi)抗凋亡因子及抗炎性因子的表達(dá)，促進(jìn)脊髓及骨損傷修復(fù)，EPO的臨床應(yīng)用價(jià)值得到廣泛肯定。另一方面，EPO費(fèi)用偏高，臨床中使用EPO聯(lián)合鐵劑血壓保護(hù)策略與接受異體輸血相比，是否加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)仍需進(jìn)一步研究。EPO對(duì)圍手術(shù)期相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率的影響以及遠(yuǎn)期生存率的影響需要更多高級(jí)別證據(jù)的研究來支持。