妊娠期合并血小板減少的診治進(jìn)展

陳禮梅

南京市高淳人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 南京 211300

妊娠期合并血小板減少是指妊娠期血小板低于100×109/L，妊娠期發(fā)病率第二高的血液系統(tǒng)疾病[1]，僅次于妊娠期貧血，其發(fā)病率約占妊娠期婦女的7%-12%，晚孕婦女約占1%[2]。

1 分類

1.1 按照血小板減少程度分類 輕度減少＜100×109/L，中度：＜50×109/L，重度：＜20×109/L。

1.2 妊娠期合并血小板減少按照是否和妊娠相關(guān)可分為妊娠期特異性血小板減少，如：妊娠期血小板減少（GT），并發(fā)于妊娠期高血壓疾病的血小板減少：子癇相關(guān)的血小板減少（PE）及HELLP綜合征，妊娠期急性脂肪肝，產(chǎn)后溶血性尿毒癥（hemolytic uremic syndrome, HUS）等。妊娠期非特異性血小板減少，有：特發(fā)性血小板減少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP），血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等，以及某些病毒感染所致的血小板減少，如HIV、EBV及CMV等，某些藥物所致的血小板減少，如肝素、抗生素、利尿劑等[3]。

2 病因

該疾病的致病因素較多，GT的病因目前考慮為妊娠期血液稀釋、高凝狀態(tài)以及胎盤對血小板的收集利用增多等多因素綜合作用的結(jié)果[4]，PHD、TTP以及HUS等的微血栓形成所致血小板聚集和消耗增加，免疫性因素所致的血小板破壞增加等[5]。

3 臨床常見類型

婦產(chǎn)科臨床研究較多的類型有：妊娠合并血小板減少（GT），妊娠期高血壓性疾病（PHD），特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP），妊娠合并血栓性血小板減少性紫癜（TTP）等[6]。

4 診治及母兒監(jiān)測

4.1 GT GT是妊娠期合并血小板減少的重要組成部分，占比達(dá)60%-70%，圍產(chǎn)期的發(fā)生率3.6%-8.3%[7]。其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①妊娠期血小板輕度減（＞70×109/L），無明顯臨床癥狀；②既往無血液病史，無自發(fā)性出血癥狀；③中孕及晚孕期出現(xiàn)，晚期居多；④不會增加產(chǎn)婦及新生兒出血風(fēng)險；⑤產(chǎn)后血小板快速恢復(fù)，通常在產(chǎn)褥期內(nèi)恢復(fù)至未孕時水平。診斷GT需實驗室檢查排除其他引起血小板下降的原因，分娩后2個月血小板仍然不上升至正常要考慮其他診斷[8]。

母兒監(jiān)測：GT為血小板輕度減少，產(chǎn)前檢測的頻次可同于一般產(chǎn)婦，但是需要進(jìn)行凝血功能的檢查[9]，監(jiān)測至產(chǎn)后PLT恢復(fù)正常。因為GT為妊娠期生理狀態(tài)，不增加新生兒的PLT減少及出血幾率，無需常規(guī)檢查新生兒的血常規(guī)及凝血功能[10]。分娩方式上一般以經(jīng)陰道分娩為主，減少產(chǎn)時創(chuàng)傷，如有產(chǎn)科手術(shù)指征，則可行剖宮產(chǎn)終止妊娠，麻醉方式有爭議。許劍利等[11]等認(rèn)為：血小板小于50×109/L者分娩方式主要以剖宮產(chǎn)為主，且術(shù)前需備好血小板等血源，麻醉以丙泊酚誘導(dǎo)的全身麻醉為主，以避免會陰側(cè)切的血腫形成及硬膜外麻醉的椎管內(nèi)血腫形成。

治療：目前臨床上妊娠合并血小板減少無需特殊處理，國內(nèi)有學(xué)者認(rèn)為血小板低于50×109/L則存在出血風(fēng)險，可以預(yù)先輸注血小板降低產(chǎn)時出血風(fēng)險[12]。妊娠近臨產(chǎn)時如PLT＜20×109/L，需要積極治療，通常使用地塞米松、丙種球蛋白及輸注血小板或其制劑。

4.2 妊娠期高血壓性疾?。≒HD） PHD所致的PLT降低主要是子癇相關(guān)性的血小板減以及HELLP綜合征，約占PT20%左右，通常發(fā)生在妊娠期及產(chǎn)后，妊娠晚期較為常見。其診斷相對較為簡單：①妊娠期血壓升高；②血小板減少，減少程度不一，但是降低程度與病情嚴(yán)重性呈正相關(guān)；③具有伴隨癥狀，如頭痛、眼花、胸悶、腹部疼痛、陰道出血、隨機尿蛋白及24小時尿蛋白陽性等；④減少的血小板通常在一周內(nèi)回復(fù)，最遲不超過兩周[13]；⑤排除其他因素所致的PLT降低。

母兒監(jiān)測：PHD嚴(yán)重危及母兒安全，其監(jiān)測較為嚴(yán)格，分為：①基本監(jiān)測，如注意頭痛、眼花、胸悶、上腹部不適或疼痛及其他消化系統(tǒng)癥狀，檢查血壓、BMI、尿量變化和血尿常規(guī)，注意胎動、胎心等的監(jiān)測。②母親的特殊檢查：眼底血管檢查、顱腦檢查、凝血功能、重要器官功能、生化組合、尿蛋白定量和電解質(zhì)等檢查。③胎兒的特殊檢查：包括胎兒電子監(jiān)護(hù)（NST）、是否存在宮內(nèi)生長受限（FGR）、羊水量，必要時可行胎兒生物物理評分，了解胎兒有無宮內(nèi)窘迫。目前無明確研究認(rèn)為PHD所致妊娠期血小板減少對胎兒血小板及凝血功能有影響，新生兒出生后無需特殊檢測血小板及凝血功能，但是國內(nèi)有學(xué)者認(rèn)為隨著母體的血小板減少，新生兒的血小板減少率有增加的趨勢，這可能與母體血小板抗體穿透胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)有關(guān)[14]。

治療：一般性治療：根據(jù)病情決定患者是否需住院治療，注意休息，選擇側(cè)臥位，不建議絕對臥床休息，保證充足的蛋白質(zhì)和熱量的攝入，不限制食鹽的攝入，保證充足的睡眠，必要時可于睡前給予地西泮2.5 mg-5 mg口服。降壓治療：對于PHD所致血小板減少應(yīng)根據(jù)患者的血壓情況，決定是否需使用降壓藥，通常使用的藥物有：α、β能腎上腺素受體阻滯劑（拉貝洛爾等）、鈣離子通道阻滯劑（硝苯地平等）、血管擴(kuò)張劑以及硫酸鎂等。

分娩方式：如無產(chǎn)科剖宮產(chǎn)指征，原則上考慮陰道試產(chǎn)，但如果不能短時間內(nèi)陰道分娩，病情有加重可能，可考慮放寬手術(shù)指征。

4.3 ITP ITP是一種常見的自身免疫性血小板減少性疾病，由于免疫因素所致血小板破壞過多致外周血小板減少，其發(fā)病率在PT中的比例約為3%-4%[15]，其至流產(chǎn)率為7%-23%，胎兒死亡率可達(dá)26.5%，孕婦死亡率為7%-11%[16]。診斷標(biāo)準(zhǔn)：①血小板減少并伴有皮膚黏膜出血點、瘀斑及紫癜等；②肝脾不大或輕度腫大；③外周血分析中白細(xì)胞、紅細(xì)胞等正常；④激素治療有效；⑤存在血小板抗體；⑥除外其他疾病。

母兒監(jiān)測：ITP多于妊娠期早期發(fā)病，于妊娠末期加重，除卻按照正常待產(chǎn)婦的常規(guī)產(chǎn)檢以外，推薦常規(guī)檢測血小板計數(shù)，妊娠28周前每個月檢測1次，28周后每兩周1次，36周后每周1次，何時治療以及采取何種治療方式則依照血小板減少的程度以及是否有活動性出血情況來決定[17]。研究表明ITP母親體內(nèi)的血小板抗體可以穿過胎盤，導(dǎo)致新生兒血小板減少，發(fā)生率約為10%左右[18]，所以分娩后不僅需要繼續(xù)監(jiān)測母親的血小板及凝血功能，新生兒的血小板及凝血功能也需監(jiān)測。

治療：ITP不是終止妊娠的指征，只有病情嚴(yán)重、不能有效緩解的，妊娠早期（妊娠＜12周）即需要使用腎上腺皮質(zhì)激素者可考慮終止妊娠。用藥時避免使用對胎兒不利的藥物。常用藥物有：腎上腺皮質(zhì)激素，此為首先藥物，用藥指征為PLT＜50×109/L、又出血癥狀；輸注丙種球蛋白；手術(shù)治療：脾切除，用于激素治療無效且出現(xiàn)傾向嚴(yán)重的、血小板低于10×109/L，手術(shù)治療一般于妊娠孕13周到孕27周的孕中期進(jìn)行；輸注血小板治療，一般于血小板低于10×109/L、有出血傾向、為防止自發(fā)性重要臟器出血時或者手術(shù)、分娩前。

分娩方式：妊娠合并ITP不是剖宮產(chǎn)的特異性指征[19]，分娩方式的選擇取決于產(chǎn)科醫(yī)生和血液病專科醫(yī)生的意見，原則上以陰道分娩為主，可適當(dāng)放寬手術(shù)指征，但需警惕陰道分娩時新生兒顱內(nèi)出血風(fēng)險，防止產(chǎn)道裂傷，認(rèn)真縫合傷口，避免血腫形成。

4.4 TTP TTP是一種極其罕見的致死性疾病，死亡率高達(dá)90%，年發(fā)病率為百萬分之一，女性高于男性，妊娠可致5%-25%的病例發(fā)作，好發(fā)于妊娠晚期及產(chǎn)后，但是也有妊娠早期發(fā)病的報道，嚴(yán)重危及母兒生命安全，其具有發(fā)病急、進(jìn)展快的特點，需要迅速干預(yù)?？煞譃樵l(fā)性TTP及獲得性TTP，原發(fā)性TTP是由于管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）的缺陷、活性下降導(dǎo)致血小板聚集及透明血栓形成，進(jìn)而形成微血管病性溶血性貧血、消耗性血小板減少、高血壓、胃腸道癥狀等癥狀[20]。實驗室檢查表現(xiàn)為溶血性貧血及血小板減少，一般發(fā)生于妊娠晚期和產(chǎn)后早期。臨床上常常因抽搐就診，易誤診為子癇，死亡率極高。診斷標(biāo)準(zhǔn)：①微血管病性溶血；②血小板減少；③中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；④發(fā)熱；⑤腎臟損害。其臨床主要表現(xiàn)：①溶血性疾病的臨床表現(xiàn)；②PLT＜100×109/L。其次：體溫≥38.3℃；典型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；腎功能不全，如血尿、蛋白尿、管型尿和（或）血肌酐＞177 umol/L。以上診斷標(biāo)準(zhǔn)中，達(dá)到2個主要表現(xiàn)及任何1個次要表現(xiàn)即可診斷TTP[21]。TTP不同于ITP，母體內(nèi)無血小板抗體存在，不對新生兒的血小板產(chǎn)生破壞[22]。

母兒監(jiān)測：此疾病發(fā)展迅速，病情危重，易發(fā)生多器官衰竭，孕產(chǎn)婦死亡率極高，一旦確診需積極治療，嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，如：①加強意識狀態(tài)監(jiān)測，②加強有效血容量、尿量及腎功能的監(jiān)測，避免加劇腎功能損害，③注意出血傾向的觀察，④注意重要器官及全身功能的監(jiān)護(hù)，⑤適時終止妊娠。由于微血栓的形成，妊娠早期可造成流產(chǎn)等胚胎丟失情況，妊娠中期可致死胎，妊娠晚期可致死產(chǎn)等，未經(jīng)治療的妊娠合并TTP胎兒丟失率可達(dá)20%[22]。妊娠早期可待病情緩解后終止妊娠，妊娠中晚期可積極治療至胎兒能夠存活后終止妊娠，治療效果良好的患者可妊娠至37周-38周胎兒成熟后終止妊娠[23]。

治療：目前對于TTP的治療沒有統(tǒng)一方案，常用的方案有血漿置換（plasma exchange, PE）、和血漿灌注（plasma infusion, PI）、免疫抑制、預(yù)防血栓形成、防止感染和營養(yǎng)支持治療、利妥昔單抗及脾切除等，其中PE是妊娠合并TTP的首選且唯一有效的治療方法，可大大降低TTP的死亡率[24]。

分娩方式：根據(jù)現(xiàn)有的報道來看，剖宮產(chǎn)是更為適宜的分娩方式[25,26]。

總之，妊娠合并血小板的致病因素多樣化，臨床表現(xiàn)、處理方式及預(yù)后各不相同，需要臨床醫(yī)生根據(jù)病史、癥狀及體征，輔助以實驗室檢查，明確診斷，及時正確處理，降低母兒風(fēng)險，改善母兒預(yù)后。