免疫療法：為治愈癌癥帶來曙光

2018年10月1日下午，萬眾矚目的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)公布了獲獎(jiǎng)?wù)呙麊?，免疫療法先?qū)James P.Allison與Tasuku Honjo摘得桂冠。正如眾人所說的那般，他們?cè)诿庖忒煼ㄉ系拈_拓性貢獻(xiàn)，徹底改變了人類對(duì)抗癌癥的格局。

帶你秒懂“腫瘤免疫療法”

1.免疫療法是怎么工作的？

免疫細(xì)胞是我們身體的保護(hù)神，它是人體血液內(nèi)白細(xì)胞的一種。正常情況下，它能清除“一看就不是好人”的癌細(xì)胞。免疫細(xì)胞清除癌細(xì)胞需要兩個(gè)重要步驟：首先是識(shí)別。免疫細(xì)胞需要識(shí)別腫瘤細(xì)胞的一些表面特征，發(fā)現(xiàn)它是“壞蛋”。然后是消滅。免疫細(xì)胞不光能發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞，還需要清除它。

癌癥的發(fā)生，說明免疫細(xì)胞的監(jiān)管作用失靈了，這叫作“免疫逃逸”。識(shí)別和消滅這兩步之中，至少其中一個(gè)出了問題。

有些時(shí)候，識(shí)別會(huì)出問題，因?yàn)榘┘?xì)胞通過偽裝，外表怎么看都像“好人”，免疫細(xì)胞無法識(shí)別。還有些時(shí)候，消滅這一步出了問題。免疫細(xì)胞明明識(shí)別了癌細(xì)胞，但卻沒什么反應(yīng)。通常，這是因?yàn)榘┘?xì)胞很聰明，它們能給免疫細(xì)胞發(fā)送各種信號(hào)來“麻痹”它（抑制它的活性）。

俗話說“一個(gè)好漢三個(gè)幫”，當(dāng)免疫細(xì)胞出問題時(shí)，就要給它找?guī)褪郑庖邫z查點(diǎn)抑制劑），幫助它恢復(fù)“神勇”。這些幫手的職責(zé)就是修復(fù)免疫細(xì)胞缺陷，幫助它識(shí)別癌細(xì)胞、消滅癌細(xì)胞。

2.免疫檢查點(diǎn)抑制劑的原理是什么？

人體內(nèi)的免疫細(xì)胞可以幫我們解決掉腫瘤細(xì)胞。那么，為什么人們還會(huì)得癌癥？罪魁禍?zhǔn)拙褪荂TLA-4和PD-1，它們實(shí)際上是人體內(nèi)的蛋白質(zhì)。

蛋白質(zhì)是組成人體一切細(xì)胞、組織的重要成分，免疫細(xì)胞里就包含著眾多蛋白質(zhì)。早在很多年前，CTLA-4就已經(jīng)被醫(yī)學(xué)家、免疫學(xué)家發(fā)現(xiàn)。它總是“搞破壞”地抑制免疫細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞。本以為只要消滅掉CTLA-4就解決了。但當(dāng)人的體內(nèi)只有免疫細(xì)胞而沒有CTLA-4時(shí)，免疫細(xì)胞不僅會(huì)殺死腫瘤細(xì)胞，體內(nèi)其他好的細(xì)胞也會(huì)一并消除。

來自美國的James P.Allison和他的團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)出一種可以對(duì)抗CTLA-4的抗體“CTLA-4免疫檢查點(diǎn)抑制劑”。與此同時(shí)，日本的Tasuku Honjo發(fā)現(xiàn)了另外一種蛋白PD-1。PD-1和CTLA-4并不相同。如果缺乏了PD-1，自身的免疫系統(tǒng)就會(huì)攻擊正常的細(xì)胞。而PD-1，就是在抑制自身免疫系統(tǒng)過強(qiáng)。Tasuku Honjo和他的團(tuán)隊(duì)，針對(duì)PD-1，研發(fā)出了PD-1抗體“PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑”。

下面再來說說人體內(nèi)的另外一種蛋白PD-L1，它平時(shí)的功能是為了防止免疫細(xì)胞誤傷正常細(xì)胞。正常細(xì)胞表面表達(dá)PD-L1，免疫細(xì)胞表面表達(dá)PD-1，它倆是一對(duì)鴛鴦，一旦結(jié)合，免疫細(xì)胞就知道，對(duì)方是好細(xì)胞。

但這個(gè)機(jī)制被一些聰明的癌細(xì)胞“學(xué)會(huì)”了，癌細(xì)胞通過表達(dá)大量PD-L1蛋白來結(jié)合免疫細(xì)胞表面的PD-1，從而欺騙免疫細(xì)胞，傳遞一個(gè)錯(cuò)誤信號(hào)：對(duì)方是好細(xì)胞，別殺死它。而PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑的作用、原理很類似，就是棒打鴛鴦，把它倆強(qiáng)行拆開，從而打破這種抑制。消除了抑制以后，免疫細(xì)胞就像打了雞血一樣，對(duì)癌細(xì)胞開展攻擊。

那些免疫時(shí)代的抗癌藥

目前國外已經(jīng)上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑有3種，分別是CTLA-4抑制劑，PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑。CTLA-4抑制劑專注于幫助T細(xì)胞自我成長，讓T細(xì)胞能夠發(fā)揮更大程度的作用，去積極尋找并摧毀癌細(xì)胞。

相比CTLA-4藥物，PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑的副作用更小，而且整體療效更好。目前普遍認(rèn)為，它們會(huì)成為未來癌癥治療的中堅(jiān)力量。全球目前上市的PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑共6個(gè)，分別是：“O藥”（適應(yīng)證：黑色素瘤、非小細(xì)胞癌、腎癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、頭頸磷狀細(xì)胞瘤、尿路上皮癌、結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌、小細(xì)胞肺癌）、“K藥”（適應(yīng)證：黑色素瘤、非小細(xì)胞癌、頭頸磷狀細(xì)胞瘤、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、結(jié)直腸癌、胃癌及胃食管交界處腺癌、MSI-H/dMMR實(shí)體瘤、宮頸癌）、“T藥”（適應(yīng)證：局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌）、“I藥”（適應(yīng)證：局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌、非小細(xì)胞肺癌）、“B藥”（適應(yīng)證：轉(zhuǎn)移性Merkel細(xì)胞癌、膀胱癌）、“L藥”（適應(yīng)證：皮膚鱗狀細(xì)胞癌）。

來到中國的“抗癌神藥”

2018年7月28日，中國大陸正式批準(zhǔn)“K藥”用于黑色素瘤治療；而在此之前的6月15日，另一款PD-1抗體藥物“O藥”也在國內(nèi)正式獲批，用于非小細(xì)胞肺癌二線治療。值得一提的是，我國上市的這兩款PD-1抑制劑售價(jià)在全球范圍內(nèi)都處于比較低的水平。

然而，我國上市的兩款PD-1抑制劑適應(yīng)證各自只有一種，而同樣的藥物在美國卻適用多種不同類型的腫瘤。其實(shí)這很正常，因?yàn)槿魏我环N進(jìn)口藥在進(jìn)入中國市場(chǎng)后，都要接受國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心的適應(yīng)證上市審批。據(jù)悉，除黑色素瘤及非小細(xì)胞肺癌之外，我國已在加快“O藥”及“K藥”在其他腫瘤適應(yīng)癥方面的審批。隨著越來越多的上市審批被通過，將會(huì)有更多的PD-1抑制劑適應(yīng)癥患者從中獲益。

哪些人適合免疫療法

2017年5月28日，F(xiàn)DA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）批準(zhǔn)“K藥”用于所有具有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或者錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）實(shí)體瘤患者的治療。以前FDA批準(zhǔn)的抗癌藥都是根據(jù)腫瘤類型來區(qū)分的，比如乳腺癌新藥、膀胱癌新藥、肺癌新藥等，但是這次批準(zhǔn)沒有說明腫瘤類型，只說了腫瘤標(biāo)記物，也就是說不管你是肺癌還是膀胱癌、乳腺癌等，只要有MSI-H/dMMR突變，通通都可以用“K藥”進(jìn)行治療。

生物標(biāo)志物是指可以標(biāo)記系統(tǒng)、器官、組織、細(xì)胞及亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)或功能的改變或可能發(fā)生的改變的生化指標(biāo)，主要用于疾病診斷、判斷疾病分期或者用來評(píng)價(jià)新藥或新療法在目標(biāo)人群中的安全性及有效性。目前免疫治療的常見生物標(biāo)志物為：PD-L1，dMMR，MSI-H，還有TMB。之所以有那么多的生物標(biāo)志物，是因?yàn)闆]有哪一個(gè)可以完美地預(yù)測(cè)出治療的有效性。

因此，患者在治療前是否要先進(jìn)行相關(guān)生物標(biāo)志物的檢查需要看具體是什么癌，比如晚期黑色素瘤就不需要，因?yàn)檎w治療效果很好；如果是肺癌，晚期患者單獨(dú)使用“K藥”進(jìn)行一線治療的話就需要；無法進(jìn)行手術(shù)的Ⅲ期患者在放化療之后，使用“I藥”維持治療則不需要。

免疫療法有副作用嗎

相對(duì)來說，免疫療法的副作用優(yōu)于傳統(tǒng)的化療。當(dāng)然，這些免疫療法也不是沒有副作用，相關(guān)的副作用可能會(huì)在很多器官或組織出現(xiàn)，最常見的是皮膚、結(jié)腸、肺、肝臟和內(nèi)分泌器官（如腦垂體或甲狀腺）。

一般來說，這些副作用大多為輕度至中度，表現(xiàn)為可逆性，及早發(fā)現(xiàn)并妥善處理，不會(huì)有嚴(yán)重的后果。如果出現(xiàn)嚴(yán)重或者非常嚴(yán)重的副作用，治療需要停止，也需要?？漆t(yī)生針對(duì)副作用的癥狀進(jìn)行治療。

（摘自“搜狐健康”）