糖尿病性胃輕癱的診治進展

廖勇

【摘要】 糖尿病性胃輕癱（DGP）是糖尿病患者的常見并發(fā)癥，其主要癥狀為惡心、嘔吐、早飽感及餐后腹脹?；颊哂形概趴昭舆t癥狀，排除機械性梗阻的可能性即可診斷為胃輕癱。胃排空閃爍掃描法是診斷胃排空延遲的金標準。DGP的常用治療措施是飲食調(diào)理、促胃動力藥、止吐藥、抗抑郁等。現(xiàn)就DGP的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機制、診斷和治療進展予以綜述。

【關(guān)鍵詞】 糖尿病； 胃輕癱； 診斷； 治療

糖尿病胃輕癱（DGP）是糖尿病患者常見的并發(fā)癥之一，發(fā)病率有逐年升高的趨勢，DGP患病率女性高于男性[1]，而DGP發(fā)病機復(fù)雜，目前認為與神經(jīng)病變、高血糖、幽門螺桿菌感染、胃腸激素、患者精神因素等有關(guān)。DGP可極大地降低糖尿病患者的生活質(zhì)量，采用準確的診斷及最佳的方案治療給臨床醫(yī)師帶來了很大的挑戰(zhàn)。

1 臨床表現(xiàn)

惡心、嘔吐、餐后腹脹和早飽感為DGP的主要癥狀。

2 發(fā)病機制

2.1 高血糖 目前多數(shù)學者認為高血糖能直接影響胃排空速度，這一機制包括高血糖水平抑制消化間期移行性復(fù)合運動（MMC）的產(chǎn)生及降低胃竇部動力。高血糖可以使得MMC減弱或發(fā)生變異甚至消失。而當糖尿病患者較好地控制血糖水平后胃排空運動則獲得改善[2]。而Rayner等[3]研究發(fā)現(xiàn)高血糖能減弱紅霉素對糖尿病胃輕癱患者胃排空的促進作用，使得胃排空的延遲與高血糖形成一種惡性循環(huán)，胃排空延遲使高糖水平難以控制，而高血糖又進一步延緩了胃排空。

2.2 自主神經(jīng)病變 支配胃腸道的神經(jīng)系統(tǒng)，包括交感神經(jīng)系統(tǒng)、副交感神經(jīng)系統(tǒng)以及胃腸道內(nèi)在神經(jīng)系統(tǒng)（腸神經(jīng)系統(tǒng)）。其中，交感神經(jīng)對胃腸運動肌分泌起抑制作用，副交感神經(jīng)有興奮胃腸道及運動肌分泌的作用，腸神經(jīng)系統(tǒng)則受以上兩種神經(jīng)的支配，可見神經(jīng)的損害會對胃腸蠕動造成一定的影響。DGP的胃排空延緩常與迷走神經(jīng)切斷術(shù)后患者變現(xiàn)類似，該機制可能與迷走神經(jīng)脫髓鞘病變致傳到障礙有關(guān)。糖尿病進程中腸神經(jīng)系統(tǒng)突觸發(fā)生了可塑性變化，從而導致了胃動力減弱，腸神經(jīng)突觸結(jié)構(gòu)和功能的減退與Synapsin-1的表達減少密切相關(guān)[4]。Punkkinen等[5]對27例1型糖尿病患者進行臨床癥狀監(jiān)測及問卷調(diào)查，結(jié)果提示胃輕癱可能與神經(jīng)病變有關(guān)。

2.3 微血管病變 糖尿病微血管病變是指糖尿病患者微動脈、毛細血管和微靜脈的病變，病變的特征是微血管基底膜增厚。微血管病變?yōu)樘悄虿√卣餍缘牟l(fā)癥。趙宏賢等[6]建立糖尿病大鼠模型與正常大鼠作為對照組，結(jié)果推測微血管及胃腸平滑肌病變可導致胃腸動力下降。

2.4 胃腸激素 正常的胃排空受胃腸激素的調(diào)節(jié)，目前研究較多的有血漿胃動素、血清胃泌素、腸促胰肽素（CCK）、內(nèi)源性胰高血糖素樣肽1（GLP-1）、血管活性腸肽、生長抑素等。胃動素是調(diào)節(jié)胃腸運動的主要激素，它能選擇性引起消化間期移行復(fù)合運動（MMC）Ⅲ相的強烈收縮，促進胃排空。羅云等[7]報道促胃泌素可破壞自發(fā)和胃動素誘發(fā)的MMCⅢ期活動，使空腹樣胃腸運動轉(zhuǎn)變?yōu)槭澈髽舆\動。陳建等[8]發(fā)現(xiàn)糖尿病胃輕癱患者血漿血管活性腸肽濃度比正常人高。同時也觀察到糖尿病胃輕癱組血漿生長抑素水平比對照組顯著增高，F(xiàn)ried等[9]研究表明在靜脈內(nèi)注射CCK-8誘導的鹽溶液的胃排空率明顯延遲。內(nèi)源性GLP-1可延緩正常的胃排空，從而影響血糖的吸收，造成餐后血糖的波動。DGP患者胃排空延遲可能與空腹及餐后30 min血漿GLP-1水平升高有關(guān)[10-11]。Borg等[12]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者胃排空速率正常組餐后血漿后葉催產(chǎn)素增高，胃排空速率減慢組則降低。吳波等[13]研究表明血清胃泌素GAS、生長抑素SS蛋白水平與其胃竇不GAS、SS的基因表達有一致性；GAS在正常對照組及單純胃輕癱組中呈低表達；糖尿病組中呈高表達，并隨著胃輕癱的加重其血清蛋白水平表達逐漸增高。因此胃腸激素早DGP的發(fā)生機制中有重要作用。

2.5 Cajal間質(zhì)細胞 錢秋海等[14]研究提示糖尿病胃輕癱患者的Cajal間質(zhì)細胞間、Cajal間質(zhì)細胞與平滑肌細胞以及神經(jīng)末梢之間縫隙連接減少，細胞間連接破壞，因此Cajal間質(zhì)細胞的數(shù)量和修復(fù)可能成為今后治療糖尿病胃輕癱的關(guān)鍵途徑之一。

2.6 胃平滑肌病變及其信號通路異常 早起研究已證實，DGP胃平滑肌在系統(tǒng)學及超微結(jié)構(gòu)上存在異常改變，平滑肌細胞變薄，平滑肌細胞空泡變性、胞質(zhì)溶解、線粒體腫脹，并有不同程度的肌細胞排列紊亂等。這些改變都可使平滑肌功能受到影響，平滑肌舒張異常，導致胃排空延遲。

2.7 心理因素 Talley等[15]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者有關(guān)焦慮、抑郁和神經(jīng)質(zhì)與胃排空延遲有一定相關(guān)性。

2.8 幽門螺桿菌感染 幽門螺桿菌（Hp）是一種常見的消化道疾病致病因子，其致病作用主要表現(xiàn)為胃黏膜的慢性炎癥。DGP與幽門螺桿菌有關(guān)，根除Hp有助于改善癥狀[16]。吳波等[17]研究表明幽門螺桿菌感染可使DGP患者血清GAS升高，SS降低，Hp感染導致的胃黏膜病變與DGP密切相關(guān)。

3 DGP的診斷

實驗室檢查可以排除感染性、代謝性、免疫性因素導致的上消化道癥狀。胃排空閃爍掃描法、無線自動性膠囊或同位素呼吸試驗等可以檢查患者是否有胃排空延遲。

3.1 胃排空閃爍掃描法 這是診斷胃排空延遲的金標準。此檢查的一項缺點是患者要接受射線照射。

3.2 無線自動型膠囊 通過此方法所測胃內(nèi)滯留時間與胃排空閃爍掃描法測得數(shù)據(jù)有很高的一致性。此法的優(yōu)點是患者可以到處走動，無射線照射。其缺點是膠囊費用較高，限制了其在臨床中的廣泛應(yīng)用。

3.3 穩(wěn)定同位素呼吸試驗 Viramontes等[18]研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定同位素呼吸實驗具有較高的特異性和靈敏度，此方法需要患者小腸吸收功能、肝臟代謝功能及肺通氣功能正常。

4 DGP的治療endprint

糖尿病胃輕癱的治療目標主要是合理飲食，控制血糖，糾正水、電解質(zhì)紊亂及營養(yǎng)失衡、加強胃排空、減輕癥狀。

4.1 飲食治療 建議選用易消化、脂肪和纖維含量低的食物，少食多餐，盡可能減輕胃輕癱癥狀。

4.2 藥物治療

4.2.1 控制血糖 由于患者有嚴重消化道癥狀，故為避免低血糖發(fā)作，建議血糖控制行一般控制，空腹血糖或餐前血糖6～8 mmol/L；餐后2 h血糖或不能進食任意時間點血糖水平8～10 mmol/L。用胰島素泵或三短一長方案強化控制血糖，已有少量觀察性研究顯示神經(jīng)病變的癥狀不僅與血糖控制水平相關(guān)，同時與血糖的明顯波動密切相關(guān)。

4.2.2 神經(jīng)營養(yǎng)及修復(fù)藥 常用為甲基維生素B12（甲鈷胺），此外神經(jīng)營養(yǎng)因子、C肽、肌醇、神經(jīng)節(jié)苷酯（GS）和亞麻酸等基礎(chǔ)與臨床研究顯示可能有一定療效。

4.2.3 改善神經(jīng)微循環(huán) 可酌情選用PGE2、己酮可可堿、山莨菪堿、西洛他唑、活血化瘀等藥物以改善微循環(huán)，改善神經(jīng)的循環(huán)血供。

4.2.4 促動力藥

4.2.4.1 多巴胺受體拮抗劑甲氧氯普胺（胃復(fù)安） 是一種多巴胺D2受體拮抗劑，是獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準的用于治療糖尿病胃輕癱的藥物。但是長期使用必須首先進行試驗性用藥，觀察藥物不良反應(yīng)，而后逐步探尋個體的最低有效劑量。

4.2.4.2 多潘立酮（嗎丁啉） 通過阻斷胃腸道多巴胺D2受體發(fā)揮加強胃腸蠕動、促進胃排空、防止食物返流的作用。研究提示聯(lián)合應(yīng)用多巴胺D2受體體拮抗劑可能在治療胃動力紊亂的患者中取得更好的效果。

4.2.4.3 胃動素受體激動劑 米坦西諾（Mitemcinal，GM-611）是一種新型的大環(huán)內(nèi)酯類胃動素激動劑。研究結(jié)果顯示，口服米坦西諾7周后，患者胃殘留量均較服藥前減少，提示米坦西諾具有促進胃排空的作用[19]。

4.2.4.4 5-HT4受體激動劑 是目前新一代有高選擇性的藥物，5-HT4受體激動劑主要包括：（1）普盧卡必利（Prucalopride）能有效促進胃排空及結(jié)腸運動；（2）Velusetrag（TD-5108）是一種具有高度內(nèi)源活性的5-HT4受體激動劑，結(jié)合5-HT4受體的活性約是其他5-HT受體的500倍。研究發(fā)現(xiàn)，該藥是一種潛在的胃腸促動力藥物；（3）ATI-7505是一種苯甲酰胺類5-HT4受體激動劑，是具有與西沙比利類似的效果，且不延長QT問期。有研究發(fā)現(xiàn)，口服10 mg ATI-7505的試驗組出現(xiàn)升結(jié)腸排空加速，口服20 mg試驗組同時出現(xiàn)了胃排空加速[19]。

4.2.5 止吐藥物 目前并沒有特異性針對糖尿病胃輕癱的止吐藥物，臨床仍以經(jīng)驗用藥為主，常用的有以下幾類：多巴胺D2受體拮抗劑該類藥物，其兼有鎮(zhèn)靜和止吐作用。吩噻嗪類藥物、丁酰苯類藥物（氟哌啶醇、氟哌利多這兩類藥物在使用時需注意椎體外系反應(yīng)）。

4.2.6 抗抑郁藥物 三環(huán)類抗抑郁藥可緩解糖尿病胃輕癱患者的慢性惡性及嘔吐癥狀。

4.2.7 抗幽門螺桿菌（Hp） 根除Hp治療能使很多患者消化道癥狀消失，同時減輕炎性程度。臨床常用的一線根除幽門螺桿菌治療方案為質(zhì)子泵抑制劑加兩種抗生素。

4.2.8 其他相關(guān)藥物

4.2.8.1 Ghrelin及其類似物 Ghrelin是一種生長激素促分泌素受體的內(nèi)源性配體，在胃迷走神經(jīng)傳人纖維和腸神經(jīng)元均有表達，具有促進胃排空的作用。Ejskjaer等[20]研究并證實ghrelin受體激動劑TZP-101以80 ?g/kg靜脈滴注可達到最佳效果，加大劑量并不能達到更好的效果。

4.2.8.2 腸促胰素類藥物 目前發(fā)現(xiàn)的腸促胰素主要包括葡萄糖依賴性促胰島素多肽和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）。GLP-1受體激動劑具有延緩胃排空的作用。

4.2.8.3 胰淀粉樣多肽 類似物普蘭林肽是胰淀粉樣多肽類似物，適用于使用胰島素控制血糖不佳患者的輔助治療，但不能替代胰島素。但糖尿病胃輕癱患者對普蘭林肽的耐受性尚有待進一步研究。

4.3 其他治療

4.3.1 中醫(yī)中藥 現(xiàn)代中醫(yī)將糖尿病胃輕癱主要分為肝胃氣滯型、痰濕內(nèi)阻型、脾胃虛弱型、胃陰虛型等證型[21]。根據(jù)辨證施治原理，使用四君子湯加味、丹參飲合二陳湯、半夏瀉心湯合四逆散加味等治療，均取得一定療效。針灸療法主要選取針刺足三里、肝俞、脾俞、胃俞等，可縮短胃排空時間，增加胃排空率，對胃輕癱患者有一定治療效果。

4.3.2 胃電起搏 已于2000年批準使用胃電起搏治療胃輕癱所致的頑固性嘔吐。但是胃電起搏是一項有創(chuàng)性治療，存在相關(guān)的外科并發(fā)癥風險。因此，該治療方法僅適用于藥物治療無效的頑固性惡心、嘔吐。

4.3.3 干細胞移植 糖尿病胃輕癱患者常伴有Cajal間質(zhì)細胞的減少。2005年Mieci等[22]首次報道了神經(jīng)元型一氧化氮合酶基因敲除小鼠接受神經(jīng)干細胞移植后，其胃排空得到明顯改善。盡管干細胞移植可能成為糖尿病胃輕癱最有效的治療手段，但目前尚局限于動物實驗。

5 總結(jié)

糖尿病胃輕癱作為一種糖尿病并發(fā)癥，其發(fā)病機制尚不清楚，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，診斷尚缺乏統(tǒng)一的量化標準，治療缺乏特異性藥物及方法。因此，加強對糖尿病胃輕癱發(fā)病機制的研究，統(tǒng)一規(guī)范診斷具有重要意義。

參考文獻

[1] Jones K L，Russo A，Stevens J E，et al.Predictor of delayed gastric emptying in diabetes[J].Diabetes Care，2001，24（7）：1264-1269.

[2]王雁，張彤彥，張建忠，等.西沙必利對糖尿病胃腸運動功能障礙的影響[J].基礎(chǔ)醫(yī)學與臨床，1999，19（6）：516-521.endprint

[3] Rayner C K，Su Y C，Doran S M，et al.The stimulation of antral motility erythromycin is attenuated by hyperglycemia[J].Am Gastroenterol，2000，95（13）：2233-2241.

[4]田愛霞，錢偉，劉詩.糖尿病胃輕癱大鼠胃竇PSD95和Synapsin-1的表達和意義[J].世界華人消化雜志，2010，18（14）：1417-1421.

[5] Punkkinen J，F(xiàn)?rkkil? M，M?tzke S，et al.Koskenpa to upper abdominal symptoms in patients with type 1 diabetes： unrelated to impairment in gastric emptying caused by autonomic neuropathy[J].J Diabet Med，2008，25（5）：570-577.

[6]趙宏賢，陳霞，楊燕，等.糖尿病胃輕癱大鼠胃平滑肌細胞超微結(jié)構(gòu)變化[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學，2008，35（11）：1764-1766.

[7]羅云，林琳，張紅杰，等.糖尿干細胞因子的變化[J].世界華人消化雜志，2007，15（2）：458-463.

[8]陳建，李君曼，李學會，等.糖尿病胃輕癱患者的胃排空遲緩與血漿胃腸激素變化相關(guān)性探討[J].山東醫(yī)藥，1997，37（6）：9-10.

[9] Fried M，Erlacher U，Schwizer W，et al.Role of cholecystokinin in theregulation of gastric emptying and pancreatic enzyme secretion in humans[J].Gastroenterology，1991，101（2）：503-511.

[10] Deane A M，Nguyen N O，Stevens J E，et al.Endogenous glucagon-like peptide-1 slows gastric emptying in healthy subjects attenuating postprandial glycemia[J].J Clin Endocrinol Metab，2010，95（1）：215-221.

[11]侯小霞，鞠輝，王國明，等.血漿GLP-1 水平對糖尿病胃輕癱患者固體胃排空影響[J].青島大學醫(yī)學院學報，2011，47（4）：324-326.

[12] Borg J，Melander，Johansson L，et al.Gastroparesis is associated with oxytocin deficiency oesophageal dysmotility with hyper CCK emia and autonomic neuropathy with hypergastrinemia [J].BMC Gastroenterol，2009，20（9）：17.

[13]吳波，杜強，鄭長青，等.胃泌素和生長抑素在糖尿病胃輕癱中作用的研究[J].中國醫(yī)科大學學報，2009，10（38）：783-785.

[14]錢秋海，王志程，魏建萍，等.糖胃安對糖尿病胃輕癱模型大鼠超微結(jié)構(gòu)的影響[J].中國臨床藥理學雜志，2007，23（2）：311-312.

[15] Talley S J，Bytzer P，Hammer J，et al.Psychological distress is linked to gastrointestinal symptoms in diabetes mellitus[J].Am J Gastroenterol，2001，96（10）：1033-1038.

[16] Sheu B S，Yang H B，Wang Y L.Pretreatment gastric histology is helpfulto predict the symptomatic response after hpylori radication in patients with nonulcer dyspepsia[J].Dig Dis Sci，2001，46（12）：2700-2707.

[17]吳波，鄭長青.幽門螺桿菌/胃腸激素與糖尿病胃輕癱的關(guān)系[J].世界華人消化雜志，2010，18（15）：1616-1619.

[18] Viramontes B E，Kim D Y，Camilleri M，et al.Validation of a stable isotope gastric emptying test for normal， accele ratedor delayed gastric emptying[J].Neurogastroenterol Motil，2001，13（6）：567-574.

[19]周亮，成金羅.糖尿病胃輕癱的診斷及治療進展[J].國際內(nèi)分泌代謝雜志，2012，32（6）：379-382.

[20] Ejskjaer N，Dimeevski G，Wo J，et a1.Safety and efficacy of ghrelinagonist TZP-10 1inrelievin gsymptoms in patients with diabetic gastroparesis：a randomized， placebo–controlled study[J].Neurogastroenterol Motil，2010，22（10）：281.

[21]范慶軍.莫沙必利、嗎丁啉聯(lián)合黃芪注射液治療糖尿病性胃輕癱臨床療效分析[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2010，7（7）：74-75.

[22] Mieci M A，Kahrig K M，Simmons R S，et a1.Neural stem cell trans plantation in the stomach rescues gastric function in neuronal ni-trie oxide synthase-deficient mice[J].Gastroenterology，2005，29（1）：1817-1824.

（收稿日期：2013-11-18） （本文編輯：蔡元元）endprint