阿瑞吡坦治療CINV的研究和護(hù)理進(jìn)展（綜述）

劉愛(ài)華

化療所致惡心嘔吐（CINV）是常見(jiàn)的不良反應(yīng)。嚴(yán)重的惡心嘔吐導(dǎo)致患者丟失大量體液、電解質(zhì)紊亂、營(yíng)養(yǎng)失調(diào)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1]。阿瑞吡坦作為神經(jīng)激肽-1（NK-1）受體拮抗劑聯(lián)合5-HT3受體阻滯劑和糖皮質(zhì)激素可有效預(yù)防致吐性化療藥物引起的強(qiáng)烈惡心嘔吐[2]。本文總結(jié)阿瑞吡坦三聯(lián)療法在臨床防治腫瘤化療所致惡心嘔吐中的應(yīng)用研究情況，為CINV患者的治療和護(hù)理提供借鑒。

1 阿瑞吡坦治療CINV的原理

5-羥色胺（5-HT3）和P物質(zhì)（Substance P）是嘔吐反射中的神經(jīng)遞質(zhì)?；熕幬锛せ钗改c道嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT3，5-HT3與其受體結(jié)合向髓質(zhì)內(nèi)的化學(xué)感受器嘔吐中樞發(fā)送信號(hào)，導(dǎo)致嘔吐發(fā)生；P物質(zhì)在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)均有分布，是神經(jīng)細(xì)胞和胃腸道內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生的神經(jīng)激肽，與神經(jīng)激肽-1（NK-1）受體的親和力最大，通過(guò)NK-1通路引發(fā)嘔吐[3]。2003年美國(guó)食品和藥品管理局批準(zhǔn)阿瑞吡坦上市，該藥物作為第一個(gè)NK-1受體拮抗劑與其受體結(jié)合，阻斷P物質(zhì)有效預(yù)防CINV[4]。

2 阿瑞吡坦三聯(lián)療法治療CINV的常規(guī)方案和優(yōu)勢(shì)

2017年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）[5～6]推薦阿瑞吡坦用法和用量：第1天化療開(kāi)始前口服阿瑞吡坦125 mg，第2天和第3天均為80 mg。2016年多國(guó)癌癥支持治療協(xié)會(huì)（MASCC）和歐洲腫瘤協(xié)會(huì)（ESMO）推薦的指南均指出對(duì)預(yù)防高致吐性化療方案和以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療方案所致的CINV通常采用三聯(lián)療法，即5-HT3受體阻滯劑+NK-1受體拮抗劑+糖皮質(zhì)激素，對(duì)預(yù)防急性和遲發(fā)性CINV合并高度和中度催吐性化療方面顯示良好的臨床療效[7]。三聯(lián)療法發(fā)揮了阿瑞吡坦對(duì)中樞性嘔吐反應(yīng)的控制，又通過(guò)5-HT3受體阻滯劑抑制急性嘔吐反應(yīng)，聯(lián)合糖皮質(zhì)激素抗炎、抗過(guò)敏、抗毒素和免疫抑制等作用，阻止炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)，多重機(jī)制控制CINV。

3 阿瑞吡坦三聯(lián)療法在臨床腫瘤化療方案中的應(yīng)用

3.1 消化系統(tǒng)腫瘤 結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，一般采用以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案。美國(guó)NCCN指南指出中度催吐性化療方案中使用鉑類(lèi)和伊立替康者推薦使用阿瑞吡坦[5]。Aridome K等[8]對(duì)日本18個(gè)機(jī)構(gòu)117例以?shī)W沙利鉑或伊立替康為基礎(chǔ)化療的結(jié)直腸癌患者進(jìn)行多中心、開(kāi)放性、二期臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)估阿瑞吡坦在預(yù)防CINV的效果，試驗(yàn)組采用5-HT3受體阻滯劑+阿瑞吡坦+減量的地塞米松，對(duì)照組僅使用5-HT3受體阻滯劑+地塞米松（標(biāo)準(zhǔn)止吐方案），結(jié)果對(duì)照組和試驗(yàn)組總過(guò)程的完全應(yīng)答率分別為79.6%和79.7%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Bubalo JS等[9]的結(jié)果與此一致。然而阿瑞吡坦作為CYP3A4酶的底物和抑制劑能增加血漿地塞米松的濃度[10]。結(jié)直腸癌患者在長(zhǎng)期化療中，阿瑞吡坦可以幫助進(jìn)行糖皮質(zhì)激素的管理，減少預(yù)防CINV的激素用量，提高患者的機(jī)體免疫。Oyama K等[11]評(píng)估阿瑞吡坦三聯(lián)療法對(duì)采用S-1（5-氟尿嘧啶類(lèi)似物）和順鉑化療的72例胃癌患者CINV的療效評(píng)價(jià)，91.6%的患者在整個(gè)過(guò)程獲得完全緩解，78.6%的患者能維持正常的生活，可見(jiàn)三種藥物聯(lián)合治療很好地抑制了胃癌患者CINV癥狀。肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE）和肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC），提高肝癌患者生存率。Nishikawa T等[12]研究阿瑞吡坦三聯(lián)療法對(duì)行TACE或HAIC患者的影響，結(jié)果非阿瑞吡坦組報(bào)告有50%的患者發(fā)生CINV，而三聯(lián)療法組僅為6.2%，后者在肝功能紊亂程度、惡心嘔吐發(fā)生頻率、血漿凝血酶原活動(dòng)度、血漿膽紅素水平都有明顯降低，可能預(yù)示著NK-1受體拮抗劑對(duì)肝功能紊亂有潛在的預(yù)防作用。因此三聯(lián)療法對(duì)接受鉑類(lèi)TACE或HAIC的肝細(xì)胞癌患者預(yù)防CINV有良好的效果。

3.2 婦科腫瘤 婦科腫瘤化療方案常以鉑類(lèi)藥物為主，含鉑類(lèi)的化療藥物使患者惡心嘔吐發(fā)生率高達(dá)50%以上。Maehara M等[13]將婦科腫瘤行TC方案化療的26例患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，對(duì)照組采用標(biāo)準(zhǔn)止吐方案，試驗(yàn)組采用阿瑞吡坦三聯(lián)療法，結(jié)果試驗(yàn)組所有患者無(wú)論在急性期還是延遲期均無(wú)惡心嘔吐，整體食物攝入情況良好，可見(jiàn)阿瑞吡坦三聯(lián)療法對(duì)婦科腫瘤中度催吐性化療方案CINV能完全控制。

3.3 胸部腫瘤 Uchino J等[14]將52例晚期肺癌和復(fù)發(fā)的肺癌患者隨機(jī)分為三聯(lián)療法試驗(yàn)組和標(biāo)準(zhǔn)止吐方案對(duì)照組，三聯(lián)療法組對(duì)CINV完全抑制率為52%顯著高于對(duì)照組14.8%，化療第5天三聯(lián)療法組的食物攝入量（84.4%）優(yōu)于對(duì)照（60.4%）。Longo F等[15]對(duì)156例接受順鉑為基礎(chǔ)的高致吐性化療的肺癌患者采用三聯(lián)療法，最小的順鉑劑量75 mg/kg，結(jié)果整個(gè)化療周期中約90%患者無(wú)嘔吐，約60%患者無(wú)惡心，三聯(lián)療法對(duì)預(yù)防以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)化療的六個(gè)周期的CINV均有很好的抑制作用。因此，阿瑞吡坦三聯(lián)療法能顯著抑制肺癌患者化療中的惡心嘔吐，食物攝入量的改善也能增加患者營(yíng)養(yǎng)，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。乳腺癌是全球女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，蒽環(huán)類(lèi)藥物聯(lián)合環(huán)磷酰胺的AC化療方案廣泛用于乳腺癌患者的新輔助化療，AC方案是高致吐風(fēng)險(xiǎn)的化療方案。研究表明乳腺癌患者的AC化療方案對(duì)CINV發(fā)生率的OR值為4.955[16]。有研究顯示按照指南推薦使用阿瑞吡坦三聯(lián)療法止吐，卻仍有30%～50%的乳腺癌患者發(fā)生了CINV[17]。多元線(xiàn)性回歸結(jié)果顯示ABCG2（rs2231142）AA基因是急性惡心顯著的危險(xiǎn)因素（OR=4.87），女性性別和肥胖也是導(dǎo)致CINV的高危因素。因此對(duì)于接受蒽環(huán)類(lèi)化療的乳腺癌患者除了使用三聯(lián)療法，還應(yīng)進(jìn)行護(hù)理干預(yù)，如心理疏導(dǎo)、放松訓(xùn)練、飲食指導(dǎo)、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)、耳穴埋豆、足三里穴位注射等，幫助乳癌患者減輕CINV癥狀。

3.4 血液系統(tǒng)腫瘤 淋巴瘤是最常見(jiàn)的血液系統(tǒng)腫瘤，病因不明確，病死率高，主要通過(guò)放化療和局部病灶手術(shù)切除治療。多日順鉑、依托泊苷、甲強(qiáng)龍和高劑量的阿糖胞苷組成的ESHAP方案能積極治療難治性和復(fù)發(fā)性非霍奇金淋巴瘤。Abdel-Malek R等[18]比較阿瑞吡坦和安慰劑分別聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化止吐方案對(duì)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤ESHAP化療方案中CINV的療效，阿瑞吡坦組和安慰劑組的有效率分別為83%和0%（P＜0.05），三聯(lián)療法可更好的控制CINV。

4 小結(jié)與展望

阿瑞吡坦作為NK-1受體高選擇性拮抗劑，通過(guò)中樞和外周雙重機(jī)制控制CINV，對(duì)急性和延遲CINV均有良好的效果，其三聯(lián)療法適用于消化系統(tǒng)腫瘤、婦科腫瘤及血液系統(tǒng)腫瘤等惡性腫瘤，因此，阿瑞吡坦三聯(lián)療法具有良好的安全性和耐受性，是治療CINV的有效方案。化療全程的護(hù)理干預(yù)也是減輕CINV的重要措施。