心率變異檢測在腫瘤患者中的研究進展△

薛鵬，李林潞，徐芃芃，王寧軍，王芳，朱世杰#

1北京中醫(yī)藥大學研究生院，北京100029

2中國中醫(yī)科學院望京醫(yī)院腫瘤科，北京100102

2018年全球腫瘤發(fā)病人數(shù)達1810萬人，腫瘤已經(jīng)成為威脅人類健康的主要疾病[1]。據(jù)統(tǒng)計，80%的晚期腫瘤患者存在不同程度的自主神經(jīng)功能障礙[2-4]。盡管許多腫瘤患者出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙的癥狀，如低血壓、胃輕癱和便秘，但是由于缺乏足夠的診斷工具，在該人群中自主神經(jīng)功能障礙難以量化診斷。由于腫瘤患者植物神經(jīng)功能紊亂的發(fā)生率較高，因此許多腫瘤患者可以從準確的診斷和治療中受益[5]。

目前的臨床試驗已證實，心率變異（heart rate variability，HRV）對中重度自主神經(jīng)功能障礙的診斷具有較高的特異度和陽性預測值，可作為一種診斷腫瘤患者中重度自主神經(jīng)功能障礙的可靠指標。本文主要對HRV在腫瘤相關(guān)領域中的研究進展進行綜述。

1 HRV分析方法及指標

HRV是指逐次竇性心搏R-R間期之間的差異。HRV分析作為目前研究自主神經(jīng)功能的一種無創(chuàng)檢測手段，廣泛應用于評估自主神經(jīng)功能和預測心臟疾病風險[6]。目前HRV分析方法主要包括時域分析法、頻域分析法、非線性分析法3種。時域分析法是對采集到的逐次竇性心搏R-R間期（NN間期）的數(shù)值，按時間先后或心搏次數(shù)順序排列，然后進行數(shù)據(jù)分析，從而獲得自主神經(jīng)對心律的調(diào)控情況。臨床上一般采用24小時長時程分析方法，常用的數(shù)據(jù)分析指標主要包括NN間期標準差（the standard deviation of NN intervals，SDNN）、相鄰NN間期差值均方根（root mean square of successive differences，RMSSD）、相鄰NN間期差值超過50 ms的心搏數(shù)（the number of pairs of successive NNs that differ by more than 50 ms，NN50）、三角指數(shù)等。頻域分析法是將隨時間改變的心率波動曲線分解為不同的正弦曲線，從而可以獲取HRV頻譜，用以計算功率譜密度，主要用途是記錄自主神經(jīng)功能的變化情況，作為時域分析法的補充。臨床上一般使用5分鐘短時程分析方法，主要指標為總功率（total power，TP）、極低頻（very low frequency，VLF）（0.005～0.040 Hz）、低頻（low frequency，LF）（0.040～0.150 Hz）和高頻（high frequency，HF）（0.150～0.400 Hz）、低頻功率的表化、高頻功率的表化、低頻功率與高頻功率的比值等[7]。非線性分析法目前仍處于探索階段，用于復雜系統(tǒng)分析，如心血管系統(tǒng)中醫(yī)證候分析[8]、自主神經(jīng)狀態(tài)變化[9]等，常用的非線性指標包括復雜度、關(guān)聯(lián)維、近似熵。

目前，國內(nèi)外的研究多集中于HRV在冠心病、糖尿病的治療及預后判斷中的應用[10-12]。HRV對阻塞性睡眠呼吸[13]、高血壓[14]、擴張型心肌病[15]等疾病的病因分析、治療效果和預后預測具有參考意義。此外，HRV還可以檢測心臟移植患者的排斥反應[15]。

2 HRV對腫瘤患者癥狀的評價作用

植物神經(jīng)功能紊亂在腫瘤患者中很常見，并可能對生活質(zhì)量和病死率產(chǎn)生負面影響。腫瘤患者大多伴有低血壓、胃輕癱和便秘等癥狀，但是由于缺乏足夠的診斷工具，自主神經(jīng)功能障礙難以被診斷和評估。因此腫瘤患者難以從準確的診斷和治療中受益。Ewing評分是診斷自主神經(jīng)功能紊亂的標準，但是耗時長，需要患者密切配合，增加了診斷難度。HRV由于操作簡便，可應用于自主神經(jīng)功能異常的診斷。HRV是反映交感神經(jīng)-副交感神經(jīng)功能的敏感指標，在炎癥、疾病和創(chuàng)傷患者中降低。

惡病質(zhì)是晚期腫瘤患者的常見綜合征，Chau-han等[16]通過HRV功率譜分析腫瘤合并惡病質(zhì)患者和健康志愿者的自主神經(jīng)功能，結(jié)果顯示，腫瘤合并惡病質(zhì)患者的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)功能均低于健康志愿者，該試驗為探索性試驗，目的是探索腫瘤合并惡病質(zhì)患者自主神經(jīng)功能障礙的模式。

德國一項研究比較了乳腺癌患者和健康志愿者的HRV情況，結(jié)果顯示，在夜間睡眠中，所有乳腺癌患者的HRV參數(shù)均表現(xiàn)出低變異性、復雜性和低節(jié)奏性趨勢，在轉(zhuǎn)移和未轉(zhuǎn)移患者中的差異較為明顯[17]。

美國學者研究低副交感神經(jīng)活性與乳腺癌患者疲勞發(fā)生率之間的關(guān)系，并研究炎癥在其中的介導作用，該試驗納入84例早期乳腺癌患者，年齡＞50歲，應用動態(tài)心電圖檢測HRV，應用疲勞癥狀量表（fatigue symptom inventory，F(xiàn)SI）檢測疲勞程度。結(jié)果顯示，RMSSD分數(shù)較低的患者具有較低的HRV，同時其疲勞程度高于平均水平，反映了副交感神經(jīng)與腫瘤相關(guān)疲勞的關(guān)系，表明HRV檢測可能在腫瘤治療后的疲勞評價中具有一定作用[18]。

Nevruz等[19]應用HRV時域指標研究急性白血病患者的心臟自主神經(jīng)功能紊亂情況。該研究納入了36例急性白血病患者（14例急性淋巴細胞白血病患者和22例急性髓細胞白血病患者），對照組為性別和年齡匹配的32例健康受試者。為了排除藥物對HRV的影響，該研究選擇未接受任何抗腫瘤藥物治療的患者作為研究對象，并使用24小時動態(tài)心電圖監(jiān)測HRV。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，急性白血病患者的HRV下降，表明急性白血病患者心臟自主神經(jīng)功能改變可能是副腫瘤性神經(jīng)病變的標志。

3 HRV在腫瘤分期中的應用

目前HRV分析在腫瘤分期中的相關(guān)研究較少。熊萍和連捷[20]分析了36例腫瘤患者中HRV與自主神經(jīng)張力的關(guān)系，結(jié)果顯示，與健康對照組相比，腫瘤患者的SDNN、NN間期均值標準差（the standard deviation of the average NN intervals calculated over short periods，SDANN）、RMSSD、相鄰NN間期差值超過50 ms的心搏數(shù)所占比例（the proportion of NN50 divided by total number of NNs，PNN50）均下降，腫瘤分期越晚，HRV降低越明顯，說明腫瘤患者的分期越晚，引起的代謝紊亂、自主神經(jīng)功能障礙越嚴重。李愛國[21]對60例晚期腫瘤患者的HRV進行分析，結(jié)果顯示，晚期腫瘤患者的SDNN和PNN50均明顯低于健康者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），考慮與晚期腫瘤患者內(nèi)分泌代謝紊亂、機體交感及迷走神經(jīng)受損有關(guān)，HRV可以作為晚期腫瘤患者心臟功能的參考指標。腫瘤分期不同，其HRV具有一定差異。早期腫瘤屬于局部病變，一般不引起癥狀而難以早期診斷，對機體影響較小，因此HRV大致正常。而晚期腫瘤患者通過血行、淋巴或直接侵犯等方式發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，造成機體內(nèi)環(huán)境發(fā)生顯著變化，神經(jīng)體液功能失調(diào)以及出現(xiàn)焦慮、抑郁等負性情緒，從而使自主神經(jīng)功能出現(xiàn)障礙，造成HRV降低。陳晨和劉海媛[22]對不同分期的惡性腫瘤患者進行了HRV分析，該研究共納入135例腫瘤患者和52例非腫瘤患者。結(jié)果顯示，對于Ⅲ期和Ⅳ期腫瘤患者，HRV降低明顯（P＜0.05），而Ⅰ期和Ⅱ期患者的HRV變化較小，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），Ⅲ期患者的HRV低于Ⅱ期患者（P＜0.05），但Ⅲ期與Ⅳ期患者的HRV比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。惡性腫瘤患者的每5分鐘正常心動周期標準差的平均數(shù)（mean of the standard deviations of all 5-minute segments of a 24 h recording，ASDNN5）、SDNN 和每5分鐘正常心動周期的標準差（standard deviation of the average of normal to normal intervals in all 5-minute segments of a 24 h recording，SDANN5）均明顯低于非惡性腫瘤患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而惡性腫瘤患者和非惡性腫瘤患者的RMSSD比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示惡性腫瘤可能主要通過興奮交感神經(jīng)，影響交感-迷走神經(jīng)平衡，從而影響自主神經(jīng)功能的調(diào)節(jié)。該研究認為，惡性腫瘤患者的分期越晚，HRV降低越明顯。

4 HRV對腫瘤放化療不良反應的評價作用

4.1 HRV對化療不良反應的評價作用

目前化療仍是腫瘤治療的重要基石，大部分化療藥物的化療不良反應難以避免，監(jiān)控化療藥物的不良反應是一項重要的臨床任務。目前已有學者應用HRV評價化療不良反應及化療藥物對心臟功能的影響。

紫杉醇是治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌和晚期卵巢癌的常用化療藥物，但紫杉醇具有一定的心臟不良反應。Ekholm等[23]檢測14例乳腺癌和卵巢癌患者的兩次24小時動態(tài)心電圖，分別在紫杉醇治療前和第2次化療結(jié)束后1天進行記錄。應用頻譜分析評估HRV，頻域分析評估HRV極低頻、低頻和高頻頻譜分量。紫杉醇治療2個療程后，低頻和高頻之間的比值下降（P=0.0098），HRV的晝夜波動也下降。結(jié)果表明紫杉醇治療后心率的自主調(diào)節(jié)功能受損。但HRV變化是永久性還是治療后一段時間可以恢復正常尚不清楚，需要進一步的研究驗證。Ekholm等[24]再次研究多西紫杉醇對心臟自主神經(jīng)的不良反應，該研究對24例乳腺癌患者在多西紫杉醇（100 mg/m2）治療前和治療3～4個療程后的HRV進行評估，分別記錄多西紫杉醇治療前和治療3～4個療程后的24小時動態(tài)心電圖，評價化療藥物的長期不良反應。結(jié)果顯示，多西紫杉醇治療并沒有降低HRV晝夜變異，說明多西紫杉醇對心臟的自主神經(jīng)沒有累積影響，多西紫杉醇對心臟自主神經(jīng)的不良反應較小。Salminen等[25]單獨使用多西紫杉醇化療（起始劑量為100 mg/m2）和多西紫杉醇聯(lián)合表柔比星化療（兩種藥物的起始劑量均為75 mg/m2），每3周給藥，治療24例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，分析患者的HRV和左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF），結(jié)果顯示，單獨使用多西紫杉醇不會引起HRV或心臟功能的顯著變化，而在聯(lián)合治療期間，平均R-R間期和室性期前收縮次數(shù)與單獨使用多西紫杉醇比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。多西紫杉醇聯(lián)合表柔比星較單用多西紫杉醇更可能引起HRV顯著下降，造成心臟自主神經(jīng)功能失調(diào)，反映了化療藥物的心臟不良反應。

梁利平等[26]研究60例乳腺癌術(shù)后接受化療患者的HRV變化情況，探討乳腺癌術(shù)后患者化療后的心臟不良反應，主要觀察乳腺癌患者和健康對照組的HRV情況，結(jié)果顯示乳腺癌手術(shù)化療后的HRV明顯下降，HRV是檢查患者心臟植物神經(jīng)功能變化的重要手段，可以在一定程度上評價乳腺癌患者化療后的心臟損傷情況。

孫芳毅等[27]研究表柔比星對合并糖尿病的早期乳腺癌患者HRV的影響，對比了乳腺癌合并糖尿病患者與單純?nèi)橄侔┗颊呋熀蟮腍RV變化情況，與非糖尿病化療組及糖尿病對照組比較，糖尿病化療組患者的時域指標SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50和頻域指標LF、HF均明顯降低，而LF/HF比值明顯升高，提示蒽環(huán)類藥物化療導致乳腺癌合并糖尿病患者的心臟自主神經(jīng)功能進一步惡化，交感神經(jīng)張力升高，迷走神經(jīng)張力明顯下降，同時合并糖尿病等心血管危險因素的乳腺癌患者接受蒽環(huán)類藥物化療后的心臟不良反應更加嚴重。

McIntyre等[28]研究貝伐珠單抗治療晚期直腸癌對患者心臟自主神經(jīng)功能的影響，觀察應用貝伐珠單抗患者的急性不良反應及長期不良反應，在第一次應用貝伐珠單抗之前、用藥期間和用藥之后分別通過動態(tài)心電圖記錄患者的HRV，結(jié)果表明，應用貝伐珠單抗治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌短期內(nèi)（1個周期）和12個療程后均未對HRV產(chǎn)生影響，說明貝伐珠單抗對心臟自主神經(jīng)功能無影響。

目前大部分針對化療后HRV影響的研究提示HRV可以作為檢測化療不良反應的客觀指標。

4.2 HRV對放療不良反應的評價作用

目前放療是小細胞肺癌、食管癌、鼻咽癌等多種惡性腫瘤的重要治療手段，但是高劑量放療會直接損傷照射部位的器官組織而不可避免地引起相應并發(fā)癥，如疲勞、頭暈、惡心、嘔吐、食欲下降、味覺變化，直接照射還會引起放射性肺炎、放射性腦脊髓病等放療后遺癥[29]。不同劑量的放療會造成不同程度的血管損傷，且對心臟自主神經(jīng)的調(diào)節(jié)功能具有顯著影響，甚至引起心源性猝死或腦源性心臟自主神經(jīng)功能紊亂[30]。

蔡聯(lián)英等[31]應用24小時HRV時域指標和頻域指標檢測鼻咽癌患者放療前、放療中、放療后的HRV，結(jié)果顯示，鼻咽癌患者放療前、放療中和放療后3個階段的HRV時域指標SDNN、RMSSD和PNN50均呈下降趨勢，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。放療后鼻咽癌患者的SDNN低于放療前和放療中（P＜0.05），放療后鼻咽癌患者的RMSSD和PNN50均明顯低于放療前（P＜0.01）。放療后鼻咽癌患者的LF低于放療前和放療中，放療后鼻咽癌患者HF和TP均低于放療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。提示放療可使迷走神經(jīng)張力降低，進而對心臟的抑制作用減弱，導致交感神經(jīng)占優(yōu)勢?？赡艿臋C制是鼻咽癌患者在放療期間，放射線損傷造成正常腦組織結(jié)構(gòu)、功能損傷，累及自主神經(jīng)而使心臟自主神經(jīng)功能紊亂。研究中，隨著照射劑量增加至45～65 Gy，HRV顯著降低，提示心臟自主神經(jīng)活性改變與放療照射劑量有關(guān)。

張琴等[32]研究40例鼻咽癌患者應用不同放射劑量對HRV的影響，并對HRV時域、頻域指標進行分析比較，發(fā)現(xiàn)放療前后時域指標SDNN、RMSSD、PNN50比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），而頻域指標VLF在3個階段不同放射劑量（15～25 Gy、35～45 Gy和55～65 Gy）放療后均低于放療前（P＜0.05），原因可能是放療影響了患者體溫調(diào)節(jié)、腎素血管緊張素系統(tǒng)及體液因子等，造成交感神經(jīng)活動增強，影響了迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)之間的均衡性，造成自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)異常。隨著放射劑量的逐漸增加，VLF的降低更加顯著。

靳艷輝[33]研究98例接受不同劑量放療的鼻咽癌患者，結(jié)果顯示，放療后鼻咽癌患者的SDNN、RMSSD、PNN50、VLF、LF、HF、TP均低于放療前（P＜0.05），提示放療可引起鼻咽癌患者交感神經(jīng)活動增強，影響交感-迷走神經(jīng)之間的均衡性，從而造成自主神經(jīng)失調(diào)。隨著放射劑量的逐漸增加，時域分析指標SDNN、RMSSD和頻域分析指標VLF、LF、HF、TP的降低更加顯著，當鼻咽癌患者頸部的放射劑量增加時，其血管損傷的發(fā)生率也隨之上升，明顯地影響心血管自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能，從而引發(fā)腦源性心臟自主神經(jīng)功能紊亂，導致心源性猝死。

張雅莉等[34]研究101例接受不同劑量放療的鼻咽癌患者，放療前與接受不同劑量放療后患者的室上性心律失常、室性心律失常及ST-T比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示低劑量放療并不會引起患者心律失常。而治療前、不同劑量放療后患者的時域分析指標SDNN、RMSSD比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），與放射劑量的增加呈負相關(guān)。其可能機制是放療在殺傷腫瘤細胞的同時會造成腦組織結(jié)構(gòu)和功能的損傷，并進一步累及下丘腦、垂體、腎上腺等，最終引起心臟自主神經(jīng)功能紊亂。

目前放療對HRV影響的相關(guān)研究多為鼻咽癌放療研究，大部分臨床研究提示HRV可以間接作為放療不良反應的監(jiān)測手段，但樣本量偏小，對于放療引起自主神經(jīng)功能紊亂的機制尚不清楚，仍需進一步的研究。

5 HRV對腫瘤患者治療效果的評價作用

目前已有臨床研究將HRV作為藥物治療心血管病、軀體痛及神經(jīng)性疼痛的療效評價指標，并取得進展[35]，但在腫瘤治療的療效評價方面研究較少。

有學者通過檢測HRV評價中藥寬心飲治療晚期結(jié)腸癌化療后疲勞等不良反應的療效，檢測HF、LF、LF/HF、SDNN、RMSSD以及HRV，并通過不良事件評價量表（the common terminology criteria for adverse event，CTCAE）記錄不良事件的發(fā)生情況。將接受化療的晚期結(jié)腸癌患者分為兩組，治療組（n=26）患者在化療間期服用中藥寬心飲，對照組（n=26）患者不進行特殊干預，結(jié)果顯示接受寬心飲治療患者的不良事件發(fā)生率較低，生活質(zhì)量改善，治療組患者化療后的VLF、HF、SDNN和RMSSD指標均明顯升高，而對照組未見改善，并且兩組患者的HRV比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。說明寬心飲改善了迷走神經(jīng)介導的自主神經(jīng)功能，其機制可能是中藥增加了迷走神經(jīng)活動，導致相關(guān)的中性遞質(zhì)（例如乙酰膽堿）隨之增加，并減弱了促炎性細胞因子的釋放。交感神經(jīng)活動度下降，促炎性細胞因子產(chǎn)生減少，可能會減少惡心、嘔吐、厭食和疲勞的發(fā)生。該研究表明，通過HRV及腫瘤相關(guān)癥狀評價中藥療效是可行的[36]。

在血液惡性腫瘤患者中，大劑量化療后的造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）可以使疾病獲得緩解和治愈，這種治療方法的心臟不良反應尚未完全闡明。有學者對38例惡性血液病患者進行24小時動態(tài)心電圖監(jiān)測，在HSCT前后進行HRV和心率震蕩（heart rate turbulence，HRT）分析。結(jié)果顯示，HSCT后患者的SDNN、RMSSD和PNN50參數(shù)明顯低于HSCT前（P＜0.05）。多因素回歸分析結(jié)果表明，應用環(huán)磷酰胺、卡莫司汀和更高濃度的血液膽固醇是HRV降低的危險因素。該研究結(jié)果還表明，在HSCT后的造血系統(tǒng)惡性腫瘤患者中，化療和干細胞治療后患者的HRV和HRT均降低[37]。

HRV可以作為腫瘤治療過程中輔助藥物療效評價的指標，可客觀記錄藥物療效。

6 HRV對腫瘤預后的評價作用

HRV相關(guān)的臨床研究發(fā)現(xiàn)，靜息心率是晚期腫瘤患者的獨立預后因素[38]，平均心率與身體活動有關(guān)，其可能在降低腫瘤死亡風險中起重要作用[17]。有學者隨訪了35例轉(zhuǎn)移性類癌患者，所有患者在基線時均進行24小時動態(tài)心電圖監(jiān)測，獲得時域指標SDNN、RMSSD、PNN50，這3個指標可以反映迷走神經(jīng)對心率的影響。平均隨訪（18±7）個月，結(jié)果顯示，類癌合并心臟病變患者的HRV降低（SDNN＜100 ms），其預后較心臟未受累患者差（P=0.04），患者預后與HRV降低有關(guān)[39]。

歐洲學者應用HRV分析前列腺癌和非小細胞肺癌患者迷走神經(jīng)功能與生存時間的關(guān)系，該試驗共納入前列腺癌患者113例、非小細胞肺癌患者133例，檢測患者HRV的同時，檢測血液C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP），HRV分析的主要指標為SDNN和RMSSD，結(jié)果發(fā)現(xiàn)非小細胞肺癌患者的SDNN和RMSSD與預后無關(guān)，但是65歲以下患者的SDNN與生存時間有關(guān)（P=0.02），但65歲以上患者的SDNN和RMSSD與預后均無關(guān)（P＞0.05），可能是由于老年非小細胞肺癌患者的合并癥（如心臟病）和年齡對副交感神經(jīng)系統(tǒng)具有累積影響。此外，非小細胞肺癌患者的SDNN明顯低于前列腺癌患者（17.0 msvs31.2 ms，P＜0.01），可能與非小細胞肺癌患者的負擔和腫瘤誘發(fā)的呼吸問題更加嚴重有關(guān)[40]。

臺灣一項前瞻性研究納入了33例晚期肝癌患者，探討心臟自主神經(jīng)功能與終末期肝癌死亡時間（time-to-death，TTD）的相關(guān)性。結(jié)果顯示，TTD與HRV測量的總頻譜功率高頻率顯著相關(guān)，總頻譜功率和HF在一周內(nèi)預測TTD的準確度為67%。該研究認為，將HRV測量納入預后模型可以提高TTD預測的準確性，從而促進臨終關(guān)懷醫(yī)療決策的實施[41]。韓國一項研究納入70例終末期腫瘤患者，應用HRV評估其預后，結(jié)果顯示，SDNN＜21.3 ms以及平均心率＞100次/分的患者預后較差，生存期較短，大部分終末期腫瘤患者的HRV受損，SDNN可以作為終末期腫瘤患者生存期的預測指標，短期HRV檢測是一種操作簡單的非侵入性、客觀的量化工具，具有優(yōu)于其他預后因素的優(yōu)勢[42]。

有學者應用HRV分析腦轉(zhuǎn)移患者的預后情況，該研究納入40例腦轉(zhuǎn)移患者，主要HRV指標為SDNN、NN50、RMSSD、PNN50，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SDNN＜10 ms患者的生存期較短，SDNN是預測預后的獨立因素[43]。

Guo等[44]檢測47例男性晚期腫瘤患者的HRV和Ewing評分，評價患者的自主神經(jīng)功能失調(diào)情況，結(jié)果顯示Ewing評分與時域指標SDNN之間具有很強的關(guān)聯(lián)，SDNN≤40 ms對中等或嚴重自主神經(jīng)功能異常的陽性預測值可達89%。這些結(jié)果支持使用HRV分析來研究晚期腫瘤患者的自主神經(jīng)功能失調(diào)情況。HRV作為一種簡單無創(chuàng)的技術(shù)，可以替代Ewing試驗中應用的復雜的自主神經(jīng)反射技術(shù)。結(jié)果表明自主神經(jīng)功能失調(diào)情況（通過心血管反射測試和HRV測量）可以作為晚期腫瘤患者的重要預后指標。Guo等[5]隨后在大樣本腫瘤隊列中研究HRV與腫瘤患者生存期的關(guān)系，該研究共納入651例患者，其中SDNN＞70 ms 520例，SDNN＜70 ms 131例，SDNN＜70 ms患者的生存期明顯短于SDNN＞70 ms患者的生存期（18.7周vs78.9周，P＜0.01），結(jié)果證實了在大樣本腫瘤隊列中，HRV（特別是SDNN）與生存期之間存在直接關(guān)聯(lián)。

韓國一項研究招募了167例非小細胞肺癌患者，記錄了人口統(tǒng)計學數(shù)據(jù)和臨床資料，包括東部腫瘤協(xié)作組分級、臨床分期、治療干預情況及其他數(shù)據(jù)。分析HRV的時域和頻域指標與其他臨床因素的關(guān)系，以探討患者的總生存情況。多因素分析結(jié)果顯示，HRV不是非小細胞肺癌患者生存的獨立預測因素。該研究認為HRV可以用于監(jiān)測晚期非小細胞肺癌患者的總體狀態(tài)和進行日常活動的能力，但不能預測其總體生存期[45]。

Mouton等[46]研究分析HRV、迷走神經(jīng)指數(shù)和結(jié)腸癌癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）之間的關(guān)系。該研究收集了72例結(jié)腸癌患者的數(shù)據(jù)，其中38例患者具有基線心電圖、治療后第12個月時的CEA水平及HRV（SDNN和RMSSD）等資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可以通過基線HRV預測治療后第12個月時的CEA水平（r=-0.43，P=0.006）。SDNN＜20 ms患者治療后第12個月時的CEA水平高于SDNN＞20 ms的患者。該研究結(jié)果表明，HRV越高，1年后腫瘤標志物CEA水平越低，HRV是CEA的獨立預后因素，迷走神經(jīng)活性可以預測腫瘤預后。

國內(nèi)學者通過搜索PubMed、EMBASE和Cochrane數(shù)據(jù)庫，以“HRV”“迷走神經(jīng)活動”“腫瘤”為關(guān)鍵詞對所有研究進行系統(tǒng)回顧和薈萃分析。該Meta分析共納入6項研究中的1286例患者，數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，HRV較高患者的總生存期明顯長于HRV較低的患者（HR=0.70，P＜0.01）。提示較高的迷走神經(jīng)活動可能預示更長的生存期[47]。但考慮到納入研究的異質(zhì)性，仍需要大型的前瞻性、多中心臨床研究及基礎研究進一步評估，以探索迷走神經(jīng)激活對腫瘤抑制作用的分子機制。

7 小結(jié)

綜上所述，目前HRV是評價腫瘤患者自主神經(jīng)功能的可靠指標，因此可應用HRV分析方法判斷治療的不良反應、藥物療效及預后情況。目前需要大樣本的隨機對照臨床試驗進一步驗證其準確度，減少其他因素對預測結(jié)果的影響，使HRV在臨床上得到廣泛應用。