氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的糖尿病腎病的中醫(yī)藥研究進展（綜述）

孫 平 王彤雪 李廷恩 許惠玲 劉 芳 王曉歌

糖尿病腎?。―N）是糖尿病常見的微血管病變，近年來發(fā)病率顯著增加，已成為發(fā)達國家慢性腎臟?。–KD）的首位病因，也是我國終末期腎病的重要病因，故防控形勢嚴(yán)峻。DN的發(fā)病機制較為復(fù)雜，近年來，氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的腎組織損傷成為國內(nèi)外研究的熱點，中醫(yī)藥在改善氧化應(yīng)激、延緩糖尿病腎病進展方面確有療效。

1 氧化應(yīng)激與DN發(fā)病機制

正常機體組織經(jīng)代謝反應(yīng)會生產(chǎn)一系列氧化物，又稱氧自由基，如超氧陰離子（O2-）、羥自由基（OH-）、次氯酸（HOCL）、過氧化氫（H2O2）、脂質(zhì)過氧化物（RO-、ROO-與ROOH）等[1]，統(tǒng)稱為活性氧簇（ROS）。如果機體受到不良因素刺激，導(dǎo)致ROS產(chǎn)生過多或清除減少，打破了體內(nèi)氧化與抗氧化系統(tǒng)之間的動態(tài)平衡，就會出現(xiàn)氧化應(yīng)激，使組織細(xì)胞損傷。Ceriello教授曾提出“共同土壤”學(xué)說，認(rèn)為氧化應(yīng)激是高血糖環(huán)境下通過多種途徑引起機體損傷的共同基礎(chǔ)[2]。

近年研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激（OS）在DN發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。一方面，糖代謝紊亂可以直接刺激機體產(chǎn)生大量活性氧（ROS），影響腎小球血管通透性及血液流動力學(xué)的變化，導(dǎo)致腎小球高內(nèi)壓、高灌注、高濾過；ROS可以直接或間接攻擊細(xì)胞，引起細(xì)胞凋亡和腎纖維化；ROS還參與了腎系膜基質(zhì)增生和細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)以及介導(dǎo)腎臟炎癥發(fā)生，加速DN的進展。另一方面，機體清除自由基能力下降，如超氧化物歧化酶(SOD)使腎臟嚴(yán)重而持久的細(xì)胞損傷，同時，高糖環(huán)境誘導(dǎo)細(xì)胞多種代謝紊亂,產(chǎn)生大量的晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）、晚期氧化蛋白產(chǎn)物（AoPPs）等多種病理產(chǎn)物，會加重腎臟的病理性損傷。

2 中醫(yī)學(xué)對DN及氧化應(yīng)激的認(rèn)識

糖尿病腎病屬于中醫(yī)學(xué)“水腫”“下消”“腎消”“尿濁”“關(guān)格”等范疇?！鹅`樞·五變》云：“五臟皆柔弱者，善病消癉。”病久陰損及陽，脾腎衰敗，水濕潴留，泛溢肌膚，則發(fā)為水腫；過食肥甘厚膩，脾失健運，釀濕生熱，或某些疾病后，濕熱余毒未清，蘊結(jié)下焦，則發(fā)為尿濁；脾腎衰憊，氣化不利，濕濁毒邪內(nèi)蘊三焦，則發(fā)為關(guān)格?，F(xiàn)代醫(yī)家多將本病的基本病機歸納為本虛標(biāo)實、虛實夾雜之證，消渴遷延日久，耗氣傷陰，水濕、痰濁、瘀血蘊結(jié)于腎，發(fā)為本病，其中又以血脈澀滯、瘀血痹阻為核心。呂仁和[3]提出“微型癥瘕”學(xué)說，消渴病分為脾癉期、消渴期、消癉期三期，熱、郁、痰、瘀蘊結(jié)，其形成和發(fā)展貫穿DN的始終。仝小林等[4]將T1DM和T2DM導(dǎo)致的DN分稱為“脾癉腎病”與“消癉腎病”，認(rèn)為DN的基本病機為虛、瘀、濁，而虛為基本條件，瘀是核心病機，濁是最終結(jié)局。近年來，大量研究結(jié)果顯示這些病因病機與DN的氧化應(yīng)激反應(yīng)關(guān)系密切。龐博等[5]認(rèn)為清熱解毒藥具有抗氧化、抗炎等作用，從而能起到保護腎臟的功能。王彩麗[6]通過動物實驗表明，益氣養(yǎng)陰活血方通過降低DN大鼠腎組織蛋白羰基含量，可能起到預(yù)防和控制DN腎臟的氧化應(yīng)激，降低氧自由基對腎臟的損害作用。

3 中醫(yī)藥在改善DN氧化應(yīng)激方面的應(yīng)用

3.1 中藥單體及提取物的應(yīng)用 李瑞杰等[7]將銀杏葉提取物用于DN大鼠實驗中，結(jié)果表明銀杏葉提取物能減輕氧化應(yīng)激及繼發(fā)的炎癥反應(yīng)從而對DN腎臟起到保護作用。王琛等[8]動物實驗表明女貞子提取物可通過調(diào)節(jié)鏈脲佐菌素DN大鼠糖脂水平，有效糾正糖脂代謝紊亂，并能有效抑制腎皮質(zhì)氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕腎臟損傷。馬麗芬等[9]通過動物實驗證實，在DN中，姜黃素通過Nrf2和AMPK信號通路抑制氧化應(yīng)激和脂質(zhì)積累，逆轉(zhuǎn)葡萄糖引起的腎小球基底膜病理生理改變,從而發(fā)揮腎臟保護作用。梁薇等[10]將益智仁-烏藥醚提取物用于DN建模大鼠的實驗中，得出結(jié)論益智仁-烏藥醚提取物可能通過升高SOD，降低MDA達到抗氧化應(yīng)激的作用，延緩DN的進展。劉海霞[11]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷能明顯促進SOD和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的表達，且能減少糖尿病腎病患者尿蛋白、改善早期腎臟功能。

3.2 中成藥的應(yīng)用 沈曉喻等[12]將60例早期DN患者分成對照組和觀察組，觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上加用金水寶膠囊，3個月后觀察，得出結(jié)論金水寶膠囊聯(lián)合厄貝沙坦片能夠顯著降低早期DN患者MAU和氧化應(yīng)激水平，有效保護腎功能，延緩疾病進展。胡昱月[13]把134例早期老年DN患者隨機分為兩組，觀察組患者在與對照組相同治療的基礎(chǔ)上再予以益腎化濕顆粒，2個療程后發(fā)現(xiàn)益腎化濕顆粒降低機體內(nèi)氧化應(yīng)激水平，保護內(nèi)功能的同時對腎臟起到保護作用。徐貴華等[14]將66例DN患者隨機分為兩組，對照組患者予以常規(guī)治療，治療組患者加用黃葵膠囊，結(jié)果表明黃葵膠囊能有效清除體內(nèi)的氧自由基、減輕氧化應(yīng)激損傷。

3.3 中藥驗方專方的應(yīng)用 劉洪等[15]將106例早期DN患者隨機分為觀察組（培元通絡(luò)方組）和對照組（尿毒清顆粒組），8周后觀察發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后血清SOD活性顯著升高，血清ROS、MDA水平均明顯降低,且觀察組患者血清氧化應(yīng)激指標(biāo)改善優(yōu)于對照組，表明培元通絡(luò)方能顯著減輕DN的氧化應(yīng)激反應(yīng)。李寧等[16]臨床試驗發(fā)現(xiàn)，通絡(luò)益腎方聯(lián)合雷公藤多甙片治療DN較單用雷公藤多甙片療效更顯著，其能更有效的減少DN患者蛋白尿量、減輕體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)及延緩腎功能惡化，從而控制DN的進展。吳曉艷等[17]將98例早期DN患者分為兩組，對照組患者加用纈沙坦，研究組患者在此基礎(chǔ)上加用參芪地黃湯加味，治療后兩組患者MDA水平均較治療前下降，SOD和GSH－Px水平均較治療前顯著升高，且研究組患者較同期對照組升高更為顯著，從而證實益氣養(yǎng)陰活血化瘀法聯(lián)合纈沙坦治療早期DN可改善患者的氧化應(yīng)激和狀態(tài)，改善腎功能，延緩腎損害進展。張并璇等[18]動物實驗研究表明，糖腎方通過降低腎臟NADPH氧化酶表達，使ROS減少，從而抑制Nrf2入核，起到抗氧化應(yīng)激、減輕腎損傷的作用。胡愛民等[19]將糖腎煎用于DN大鼠的實驗表明，糖腎煎可以使血清及腎皮質(zhì)MDA水平降低，SOD、GSH-Px活性升高，由此得出結(jié)論糖腎煎治療DN的作用機制與其改善模型大鼠氧化應(yīng)激有關(guān)。

3.4 中醫(yī)其他治法的應(yīng)用 王漫等[20]將144例DN患者隨機分為對照組和觀察組，兩組患者均常規(guī)治療，對照組患者取腎俞、太溪、三陰交、陽陵泉、懸鐘、關(guān)元、手三里等穴，觀察組患者采用調(diào)理脾胃針法，取合谷、曲池、中脘、陰陵泉、足三里、血海等穴。治療6個療程后觀察發(fā)現(xiàn)，兩組患者血漿MDA、PCO、8-OHdG較治療前明顯下降，觀察組患者SOD活性升高，觀察組患者較對照組改善明顯，從而得出結(jié)論調(diào)理脾胃針法能夠改善DN患者抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的能力，從而起到保護腎功能的作用。

4 總結(jié)與展望

糖尿病腎病以微血管病變?yōu)橹?，隨著疾病進展，逐漸累及腎功能及組織結(jié)構(gòu)。其發(fā)病機制復(fù)雜，主要與糖代謝異常、氧化應(yīng)激、脂質(zhì)代謝紊亂、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）、炎性因子、遺傳易感性有關(guān)，而氧化應(yīng)激在其發(fā)病機制中發(fā)揮著重要的角色，抗氧化應(yīng)激也成為治療DN的新靶點。治療糖尿病腎病的西藥比較少，作用機制也比較單一比較局限，而中醫(yī)藥對于糖尿病腎病的治療和保護作用日漸凸顯，尤其是在抗氧化應(yīng)激方面具有獨特的優(yōu)勢。本文通過對中醫(yī)藥單體及提取物、中成藥、專方驗方以及其他治法的研究，明確了中醫(yī)藥在改善氧化應(yīng)激狀態(tài)，延緩糖尿病腎病進展方面確實能發(fā)揮理想的治療效果，豐富了糖尿病腎病的治療方法。在臨床工作中還應(yīng)積極開展大規(guī)模的循證醫(yī)學(xué)研究，充分發(fā)揮中醫(yī)藥治療糖尿病腎病的優(yōu)勢。