CD207與皮膚疾病相關(guān)的研究進(jìn)展

程 璐 綜述 蔡新穎，肖風(fēng)麗 審校

朗格漢斯細(xì)胞(Langerhans cell，LC)是一種骨髓來源的未成熟樹突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC)，特異性的存在于皮膚和黏膜組織中。經(jīng)典的LC位于表皮的基底層。LC在皮膚免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，主要體現(xiàn)為攝取、處理和呈遞抗原，誘導(dǎo)T細(xì)胞反應(yīng)等方面。CD207基因編碼的CD207蛋白(又稱langerin蛋白)是一種特異表達(dá)于LC表面的C型凝集素受體。CD207蛋白包含細(xì)胞外頸部、跨膜部、細(xì)胞內(nèi)部分以及碳水化合物識別結(jié)構(gòu)域(carbohydrate recognition domain，CRD)，能夠優(yōu)先與含甘露糖、N-乙酰葡糖胺和巖藻糖的糖綴合物結(jié)合[1]。CD207的表達(dá)受轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)、DC亞群、DC成熟和組織環(huán)境等多種因素調(diào)節(jié)[2]。CD207蛋白在識別并吞噬抗原、形成伯貝克顆粒并加工轉(zhuǎn)運(yùn)至局部淋巴組織、誘導(dǎo)LC成熟等一系列非經(jīng)典抗原處理過程中發(fā)揮著重要作用。自發(fā)現(xiàn)CD207基因在皮膚疾病中過表達(dá)后，人們對其研究開始逐漸增多。該文就皮膚LC表達(dá)的CD207蛋白與皮膚疾病相關(guān)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CD207與病毒感染性皮膚病

LC是人體防御病毒入侵的第一道屏障，研究提示CD207蛋白可結(jié)合多種病毒，包括人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)[3]和麻疹病毒[4]，通過內(nèi)吞抗原的作用將病毒傳遞至伯貝克顆粒并在一定條件下降解病毒從而保護(hù)機(jī)體。

1.1 HIV跨生殖器黏膜的性傳播是HIV感染的最常見途徑。CD207能夠通過CRD 與HIV-1上富含甘露聚糖的gp120區(qū)域結(jié)合，捕獲并將病毒內(nèi)化到伯貝克顆粒中。當(dāng)病毒濃度較低時(shí)，伯貝克顆粒能夠降解HIV-1、預(yù)防LC感染并阻斷病毒傳播至T淋巴細(xì)胞，從而發(fā)揮快速先天防御作用[5]。然而，當(dāng)病毒濃度較高時(shí)，CD207達(dá)到飽和或其功能受到抑制，LC則會感染HIV-1并呈遞至T細(xì)胞，引起T細(xì)胞的感染[6]。

1.2 麻疹在呼吸道黏膜中的LC能夠監(jiān)測病毒感染。麻疹病毒是一種具有高度傳染性的嗜淋巴細(xì)胞和嗜骨髓細(xì)胞的病毒，能夠通過呼吸道進(jìn)入宿主。van der Vlist et al[7]發(fā)現(xiàn)了人LC可以通過CD207捕獲麻疹病毒。但麻疹病毒不會通過CD207感染LC，并且LC不能將病毒交叉呈遞給CD8+T細(xì)胞，而是將這種病毒呈遞給CD4+T細(xì)胞。

1.3 疣疣是由人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染皮膚引起的良性贅生物。LC是接觸到HPV并且不被HPV病毒樣顆粒激活的第一免疫細(xì)胞。Bousarghin et al[8]利用電子顯微鏡觀察到HPV病毒樣顆粒與CD207在LC細(xì)胞表面及細(xì)胞質(zhì)囊泡中的共定位；同時(shí)也證明了HPV病毒樣顆?？捎行ЫY(jié)合CD207蛋白，可以更快的進(jìn)入LC。

尖銳濕疣是由HPV-6、11、16、18等亞型感染引起的一種常見的性傳播疾病。馮進(jìn)云 等[9]研究證實(shí)了CD207的mRNA在尖銳濕疣表皮中明顯下調(diào)表達(dá)，CD207蛋白在尖銳濕疣表皮中表達(dá)顯著下降。從而致使LC功能受損、HPV出現(xiàn)免疫逃逸，最后引起HPV持續(xù)感染和尖銳濕疣的遷延不愈。

2 CD207與細(xì)菌感染性皮膚病

2.1 麻風(fēng)Kim et al[10]通過二維蛋白質(zhì)印跡和表面等離子體共振分析等方法進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示人CD207與麻風(fēng)桿菌細(xì)胞壁中的糖蛋白具有糖依賴性親和力，有力地證明CD207直接與麻風(fēng)分枝桿菌的糖復(fù)合物反應(yīng)并首次定義了CD207的細(xì)菌配體。與瘤型麻風(fēng)病患者相比，結(jié)核型麻風(fēng)病患者的LC占優(yōu)勢，并參與阻斷麻風(fēng)桿菌在感染部位的傳播[11]。這與以依賴于CD207的方式呈現(xiàn)的麻風(fēng)桿菌抗原共同表明了LC在麻風(fēng)病發(fā)病中的重要作用。

2.2 表皮葡萄球菌感染表皮葡萄球菌(staphylococcus epidermidis, SE)是廣泛存在于皮膚表面的條件致病菌，參與皮膚炎癥反應(yīng)及免疫應(yīng)答[12]。張?jiān)聫?qiáng) 等[13]將轉(zhuǎn)染了小鼠CD207質(zhì)粒的HEK293T細(xì)胞與SE共同孵育后，通過激光共聚焦發(fā)現(xiàn)了部分SE結(jié)合在CD207陽性的細(xì)胞膜上。隨后將SE與重組的小鼠CD207蛋白共孵育發(fā)現(xiàn)CD207可以結(jié)合到SE上。這提示LC通過CD207識別表皮葡萄球菌而發(fā)揮免疫應(yīng)答[14-15]。然而，目前對于CD207結(jié)合表皮葡萄球菌的具體成分，以及其誘導(dǎo)LC發(fā)揮免疫調(diào)控作用的機(jī)制尚不清楚。

3 CD207與真菌感染性皮膚病

關(guān)于人類CD207在真菌感染性皮膚病中的作用報(bào)道較少。CD207可以與真菌細(xì)胞壁碳水化合物結(jié)構(gòu)相互作用，是LC上識別真菌的主要受體。de Jong et al[16]挑選了一大組供人類CD207識別的真菌，并觀察到CD207與念珠菌、酵母菌屬以及馬拉色菌結(jié)合較強(qiáng)，但與加特隱球菌和新型隱球菌結(jié)合非常弱。值得注意的是，CD207是LC上的主要真菌受體，因?yàn)長C與不同真菌的相互作用被CD207的抗體阻斷。CD207是存在于人LC上識別致病性和共生真菌的主要真菌病原體受體。

Jorge Lobo氏病(JLD)是由Lacazia loboi引起的慢性皮膚真菌病。Barboza et al[17]通過免疫組化的方法發(fā)現(xiàn)LC和一些表達(dá)CD207的DC存在于針對Lacazia loboi的免疫應(yīng)答，這提示CD207蛋白可能與該病的免疫機(jī)制有關(guān)。

4 CD207與過敏性疾病

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis, AD)是一種常見的慢性炎癥性皮膚病。在AD患者中，外界過敏原更易通過破壞的皮膚屏障呈遞給表皮LC，后者可激活2型輔助性T細(xì)胞(helper T cell 2, Th2)并刺激其增殖。CD207蛋白的表達(dá)對于促進(jìn)皮膚過敏反應(yīng)至關(guān)重要[18]。有研究[19]表明，LC能夠通過CD207蛋白介導(dǎo)表皮致敏，進(jìn)而激發(fā)過敏應(yīng)答引起AD的發(fā)生發(fā)展。在AD發(fā)病早期， LC對CD4+幼稚T細(xì)胞向Th2型分化至關(guān)重要。LC能攝取皮膚表面抗原，移行至淋巴結(jié)，將抗原遞呈給Th，在協(xié)同刺激信號作用下使之活化，從而啟動免疫應(yīng)答[20]。研究[21]結(jié)果表明CD207基因可能是中國漢族人群AD的易感基因，為揭示AD發(fā)病機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。

金黃色葡萄球菌是炎性皮膚病AD的皮膚和軟組織感染和惡化的主要原因。LC在暴露于金黃色葡萄球菌時(shí)啟動Th17應(yīng)答，開啟宿主防御功能，但也促進(jìn)了AD發(fā)病機(jī)制。然而，金黃色葡萄球菌獨(dú)特的促炎癥能力的分子機(jī)制尚不清楚，有待于進(jìn)一步研究。

5 CD207與腫瘤

CD207基因中的突變導(dǎo)致對伯貝克顆粒形成的抑制，使得該分子成為有研究價(jià)值的主題，尤其是在皮膚癌中。Shevchuk et al[22]發(fā)現(xiàn)CD207在皮膚基底和鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)較正常皮膚明顯降低。而CD207的表達(dá)與原發(fā)性黑素瘤似乎無關(guān)[23]。

原發(fā)性不確定樹突狀細(xì)胞腫瘤(indeterminate dendritic cell tumor，IDCT)是一種極其新生的樹突狀細(xì)胞疾病。由于其稀有性，對其發(fā)病機(jī)制、病因?qū)W和預(yù)后因素知之甚少。在1例蚊蟲叮咬后出現(xiàn)的皮膚IDCT的病例報(bào)告中，對皮膚病變處進(jìn)行的活組織檢查發(fā)現(xiàn)，在形態(tài)上，真皮被圓形或多角形細(xì)胞消除，具有橢圓核和豐富的嗜酸性細(xì)胞質(zhì)，在巢中和在一些區(qū)域以片狀模式排列，腫瘤細(xì)胞CD68、CD1a和S-100呈陽性，而CD207陰性，缺少伯貝克顆粒超微結(jié)構(gòu)[24]。

6 CD207與銀屑病

銀屑病是一種慢性炎癥性皮膚疾病，表現(xiàn)為受影響區(qū)域的銀色鱗屑，其特征是角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和異常分化。Glitzner et al[25]的研究表明，在人類銀屑病損傷和銀屑病小鼠模型中，LC嚴(yán)重降低，且疾病的加重是由于皮損局部缺乏表達(dá)CD207的LC，而不是其他的抗原提呈細(xì)胞。

綜上所述，CD207在多種皮膚疾病的免疫機(jī)制中發(fā)揮重要作用。對CD207功能的研究不僅有助于理解這種C型凝集素，而且還有助于確定LC在防御病原體中的功能。雖然對其功能的認(rèn)識尚處在萌芽階段。但是隨著對CD207研究的深入，將對揭示相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制及臨床診療提供基礎(chǔ)。