系統(tǒng)性炎癥指標對胰腺癌預后的價值研究

徐雪君，周天朔，李志偉

哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科，哈爾濱 150000

胰腺癌的預后極差，且缺乏有效的預后評估手段。胰腺癌是中國腫瘤死亡的第六大原因[1]。胰腺癌的預后極差且病死率極高，其中一個重要原因為多數(shù)胰腺癌患者初診時便已處于晚期，失去了根治性手術的機會。藥物治療方案是臨床治療晚期胰腺癌的重要手段之一。盡管近幾十年來對胰腺癌治療的研究取得了一定的進展，但截至目前晚期胰腺癌患者的中位生存時間僅約為6個月，5年生存率低于5%[2]。目前，通過腫瘤大小、組織學分級、組織學分型及年齡等臨床特征判斷胰腺癌患者預后情況的作用有限，而且往往無法準確地對每位患者進行高低危分層[3]。相關研究表明，炎癥反應是腫瘤的主要特征之一，在惡性腫瘤的腫瘤細胞增殖、血管生成、轉移及化療耐藥等過程中起著至關重要作用[4]。因而，通過測量外周血細胞計數(shù)反映系統(tǒng)炎癥反應，并由此判斷胰腺癌患者的預后，為臨床醫(yī)師制訂更為針對性的治療策略提供一定參考。C反應蛋白（C reactive protein，CRP）、中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrolphil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、淋巴細胞與單核細胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）、全身-免疫-炎癥指數(shù)（systemic immune-inflammation index，SIII）等均與胰腺癌的預后有關，本文就上述指標與胰腺癌預后的關系作一綜述。

1 改良格拉斯哥預后評分（the modified Glasgow prognostic score，mGPS）與胰腺癌

格拉斯哥預后評分（the Glasgow prognostic score，GPS）是基于腫瘤炎癥反應的預后標志物，由血清C反應蛋白（C reactive protein，CRP）濃度和白蛋白濃度組成，能夠反映宿主的全身炎癥反應[5]。它最初是在一項非小細胞肺癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，結合血清CRP升高和白蛋白降低來評估預后。后來，由于一些研究未能顯示低蛋白血癥是預后的獨立預測因素，因此通過強調(diào)CRP升高變?yōu)楦牧几窭垢珙A后評分（mGPS）。根據(jù)mGPS評分，如果CPR正常（＜10 mg/L），無論白蛋白水平如何，mGPS評分為0；mGPS評分為1分時，表示CRP升高（＞10 mg/L）；mGPS評分為2分時，表示CRP升高并伴有低白蛋白。

已有研究證實，mGPS與包括胰腺癌在內(nèi)的多種腫瘤患者的預后有關，是一種有效的系統(tǒng)性炎癥標志物[6]。國際胰腺外科研究組的共識已經(jīng)確認了腫瘤相關全身炎癥反應與胰腺癌患者生存期的關聯(lián)性，并建議所有考慮行胰腺癌切除手術的患者，應先行mGPS評分或檢測NLR[7]。一項大型回顧性研究結果顯示，在胰腺導管細胞癌患者中，隨訪期間死亡組患者的中位CRP為4.9 mg/L，明顯高于隨訪期間生存組患者的1.9 mg/L（P＜0.01），提示CRP水平越高，患者的生存時間越短[8]。Martin等[9]回顧性分析了mGPS對晚期胰腺癌患者預后評估的意義，結果發(fā)現(xiàn)，mGPS評分低的晚期胰腺癌患者的總生存期（overall survival，OS）明顯長于mGPS評分高的患者。Ikuta等[10]對37例晚期無法切除的胰腺癌患者的預后影響因素進行研究，結果發(fā)現(xiàn)mGPS評分為2分的患者中位生存時間（media survival time，MST）為1.7個月，明顯短于mGPS評分為0～1分患者的6.3個月。Salmiheimo等[8]回顧性研究顯示，術前CRP水平升高與胰腺癌術后患者預后較差有關，并且是胰腺癌術后患者預后的獨立影響因素；隨著mGPS評分的升高，胰腺癌患者的中位生存時間明顯縮短。上述研究表明，mGPS可以作為胰腺癌發(fā)生發(fā)展過程中的一項重要炎癥指標，且與胰腺癌患者的預后密切相關，根據(jù)mGPS評分可對胰腺癌患者預后做出預判，有效分層患者并制訂不同的治療計劃。

2 NLR、PLR與胰腺癌

全身性炎癥反應可以通過破壞機體的免疫系統(tǒng)，進而導致胰腺癌的進展。NLR和PLR作為炎癥指標，其數(shù)值增加能夠反映宿主的免疫狀態(tài)。研究顯示，在其他腫瘤中發(fā)現(xiàn)，NLR、PLR水平升高提示更短的生存期[11-13]。雖然，已有研究證實，NLR和PLR可以作為胰腺癌患者預后的預測指標[14]，但是，高NLR值、高PLR值與胰腺癌患者預后不良的確切機制尚不清楚。

中性粒細胞聚集可以促進微環(huán)境中腫瘤的進展和轉移，而且其還可以通過分泌血管內(nèi)皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血管生成素-1和基質(zhì)金屬蛋白酶-9，促進腫瘤細胞的生長和轉移，而上述細胞因子也與腫瘤的血管生成有關[15]。因此，中性粒細胞數(shù)升高為腫瘤細胞的生長和轉移提供了有利條件，可能導致患者的復發(fā)和低生存率。血小板是細胞因子的重要來源，尤其是轉化生長因子-β及VEGF，該類因子可以通過促進新血管生成，進而促進腫瘤進展。通過血小板和淋巴細胞的結合，PLR還被認為是乳腺癌、卵巢癌和結直腸癌的敏感標志物和預后因素。然而，與NLR相比，PLR在胰腺癌預后評估方面不如NLR敏感。Cheng等[16]比較晚期胰腺癌患者NLR、PLR的研究顯示，僅NLR與肝轉移相關，而PLR與肝轉移無關；化療后PLR值的變化與治療反應和總生存率無關。相關研究表明，NLR比PLR更能預測胰腺癌患者的預后；已發(fā)生遠處轉移胰腺癌患者的NLR值明顯高于未發(fā)生遠處轉移的患者，且NLR是胰腺癌患者發(fā)生遠處轉移的獨立預測因素，化療后NLR值升高的患者預后更差，提示NLR不僅具有診斷價值，而且能夠為胰腺癌的預后提供信息[15]；而且接受根治性切除的胰腺癌患者NLR水平升高也與預后不良相關[17-19]。

3 LMR與胰腺癌

LMR是一種與炎癥和免疫有關的生物標志物，通過淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞水平的變化及宿主對腫瘤的免疫反應，抑制腫瘤細胞的侵襲、遷移及血管生成[20]。一項納入了57例接受放化療的局部晚期胰腺癌患者的研究，對LMR在局部晚期胰腺癌患者放化療之前、期間和之后的預后意義進行評估，結果顯示放化療結束時LMR＞0.32的相對變化和放化療期間的絕對單核細胞計數(shù)與局部晚期胰腺癌患者的OS和PFS有關[21]。另一項關于胰腺癌根治術前LMR對胰腺癌預后意義的研究顯示，外周血LMR≥2.86的胰腺癌患者的術后OS明顯長于外周血LMR＜2.86的患者[22]。上述研究提示，LMR在胰腺癌預后預測方面具有重要意義。

4 SIII與胰腺癌

SIII作為NLR和PLR的結合可以全面反映宿主免疫和炎癥的平衡狀態(tài)，已被證實是肝細胞癌、肺癌、胃癌、腎癌和前列腺癌的有效預后指標[22]。SIII作為胰腺癌患者術前生物標志物檢查的重要性已經(jīng)被證實，當膽紅素水平＜200 mmol/L時，SIII是可行手術切除的胰腺癌患者生存和復發(fā)的獨立預測因素，SIII高的患者預后較差[23]。而一項關于胰腺癌切除術后患者的研究顯示，術前SIII是胰腺癌患者預后的獨立影響因素，術前SIII升高的患者可能受益于抗炎和/或抗免疫治療[24]。SIII作為評估新輔助化療反應的預測標志物的相關研究也有報道。新輔助治療后的SIII為胰腺癌切除術后患者總體生存的獨立預測因素[25]，新輔助化療后，SIII＞900與胰腺癌患者OS較短有關（P=0.050），SIII≤900和SIII＞900的胰腺癌患者的中位OS分別為27.50、20.03個月。一項納入419例晚期胰腺癌患者的研究顯示，無論糖類抗原19-9是否正常，治療前SIII均是晚期胰腺癌患者預后的獨立影響因素，高SIII與胰腺癌患者較短的OS有關（P=0.002）[26]。上述研究顯示，針對糖類抗原19-9水平正常的胰腺癌患者，SIII可能成為一個有效的預后預測指標。

5 小結與展望

目前，臨床針對胰腺癌的早診預警、治療和預后判斷方面均缺乏有效的手段。mGPS評分、NLR已被證實與胰腺癌患者的OS呈負相關，SIII、LMR已被證實與胰腺癌患者的OS呈正相關，并且NLR較PLR能夠更好地預測胰腺癌患者的預后。此外，對于無法切除的轉移性胰腺癌患者，炎癥標志物可用于預測患者的化療效果及監(jiān)測患者的疾病進展情況。炎癥指標是獨立的、強有力的預后因素，與臨床特征聯(lián)合可能具有較好的臨床價值；并且，全身炎癥指標可以通過常規(guī)血液檢測出，成本低廉，因而可以幫助臨床醫(yī)師更好、更便捷地預測患者預后，對患者進行有效危險分層，從而有助于臨床制訂合理的系統(tǒng)治療策略。

關于炎癥指標目前仍存在一些缺點：對于炎癥指標的最佳界定值仍沒有統(tǒng)一的標準；炎癥指標易受患者自身情況的影響，如感染、化療、自身免疫性疾病等。但炎癥指標作為預后判斷的作用日益受到重視，并初步顯現(xiàn)其意義。炎癥指標較其他檢查更為安全、低廉且臨床易獲得。隨著腫瘤細胞的增殖，其產(chǎn)生和釋放的促炎性細胞因子和趨化因子等也會發(fā)生變化。因此血常規(guī)標志物的檢測應該是動態(tài)、規(guī)律、結合臨床的。

綜上所述，炎癥指標在胰腺癌預后判斷和免疫治療療效預測方面潛力巨大。但目前由于還沒有特定成熟的治療方法或干預措施可以改變炎癥反應和調(diào)節(jié)免疫反應，所以針對合適的患者群體，需要進一步的前瞻性研究設計，探索該領域的前景。我們也期待通過這些研究去篩選新的治療模式或預后預測模型來優(yōu)化胰腺癌新輔助、輔助或姑息治療的選擇。