阿司匹林防治結(jié)直腸癌的研究進(jìn)展△

許婷，王晰程

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所消化腫瘤內(nèi)科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點實驗室，北京100142

結(jié)直腸癌是世界范圍內(nèi)高發(fā)的惡性腫瘤，雖然目前結(jié)直腸癌的篩查、診斷與治療手段不斷完善，但仍然是全球衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)沉重的負(fù)擔(dān)之一[1]。近些年來，美國結(jié)直腸癌的發(fā)病率呈下降趨勢，腸鏡篩查的普及在其中發(fā)揮了重要作用[1]，但其有創(chuàng)、費用高、需要專業(yè)人員操作的特點使推廣受到限制，并且仍然有一些患者發(fā)生篩查間期腸癌。因此臨床醫(yī)務(wù)工作者亟待尋求一種更加經(jīng)濟(jì)、便捷的結(jié)直腸癌預(yù)防手段，其中阿司匹林是最有前景的化學(xué)預(yù)防藥物之一[2-3]。2016年4月美國預(yù)防服務(wù)工作組（United States Preventive Services Task Force，USPSTF）發(fā)表了阿司匹林作為心血管疾病和結(jié)直腸癌一級預(yù)防用藥的指南，最終推薦認(rèn)為：對于10年心血管風(fēng)險≥10%且無出血風(fēng)險增加的50～69歲人群，可考慮服用低劑量阿司匹林來預(yù)防心血管疾病和結(jié)直腸癌[4]。2017年版的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南也開始推薦阿司匹林用于結(jié)直腸癌根治術(shù)后的“輔助治療”以達(dá)到腫瘤二級預(yù)防的目的[5]，足以說明阿司匹林對結(jié)直腸癌的預(yù)防作用已經(jīng)得到了很大程度的認(rèn)可。

1 阿司匹林對結(jié)直腸腺瘤的預(yù)防作用

約有85%的結(jié)直腸癌是由進(jìn)展期腺瘤發(fā)展而來。通常，由腺瘤到惡性腫瘤的轉(zhuǎn)變需要10～20年的時間，所以評價結(jié)直腸癌的發(fā)病往往需要長期隨訪。因此，阿司匹林對結(jié)直腸腺瘤的預(yù)防作用被眾多研究視為預(yù)防結(jié)直腸癌的替代療效指標(biāo)。

對于健康人群，Chan等[6]的研究發(fā)現(xiàn)每周口服650 mg以上的阿司匹林能夠使直腸及遠(yuǎn)端結(jié)腸腺瘤的發(fā)病率降低25%，并且隨著阿司匹林劑量的提高,其發(fā)病率呈逐漸下降趨勢。既往有腺瘤或結(jié)直腸癌病史者是發(fā)生腺瘤的高危風(fēng)險人群，也是需要預(yù)防腺瘤的主要群體。AFPPS[7]、APACC[8]、CALGB[9]和ukCAP[10]的研究成果奠定了阿司匹林在預(yù)防結(jié)直腸癌領(lǐng)域中的重要地位，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿司匹林能夠使結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險降低4%～39%，當(dāng)然各項研究結(jié)果之間也存在一定差異。

AFPPS[7]研究納入了1121例有結(jié)直腸腺瘤病史的患者，分別給予安慰劑、阿司匹林81 mg/d和325 mg/d。結(jié)果發(fā)現(xiàn)81 mg/d阿司匹林組的腺瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險明顯低于安慰劑組[風(fēng)險比（hazard ratio，HR）=0.81，95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）：0.69～0.96）]，而且進(jìn)展期腺瘤或腫瘤發(fā)生風(fēng)險下降更為顯著（HR=0.59，95%CI：0.38～0.92）。但令人意外的是，此研究中給予325 mg/d的阿司匹林組與安慰劑組在結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)率上均無顯著差異，研究也未對這一結(jié)果提出合理的解釋[7]。上述提及的CALGB[9]研究中共納入635例結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者，其中試驗組同樣給予阿司匹林325 mg/d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗組平均復(fù)發(fā)結(jié)直腸腺瘤數(shù)量明顯少于安慰劑組[（0.30±0.87）vs（0.49±0.99），P=0.003]，腺瘤復(fù)發(fā)率明顯低于安慰劑組（17%vs27%，P=0.004）。而在APACC研究[8]和ukCAP研究[10]（阿司匹林劑量均為300 mg/d）中阿司匹林組與安慰劑組的腺瘤復(fù)發(fā)率均無統(tǒng)計學(xué)差異[8,10]。此外，近期發(fā)表的一項隨機(jī)對照臨床試驗發(fā)現(xiàn)雖然口服阿司匹林300 mg/d，1年后結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)率并未降低，但平均復(fù)發(fā)腺瘤數(shù)量卻顯著減少，同樣也體現(xiàn)了阿司匹林對復(fù)發(fā)性結(jié)直腸腺瘤具有預(yù)防作用[11]。

因此，對于既往有結(jié)直腸腺瘤或結(jié)直腸癌病史的人群，腺瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險較高，可以考慮通過口服低劑量阿司匹林預(yù)防腺瘤復(fù)發(fā)。但是對于應(yīng)用阿司匹林后的患者是否可以延長腸鏡復(fù)查間隔、減少腸鏡檢查次數(shù)目前尚未得到明確的答案。

2 阿司匹林對結(jié)直腸癌的預(yù)防作用

2.1 阿司匹林可降低結(jié)直腸癌發(fā)病率及死亡率

阿司匹林預(yù)防結(jié)直腸癌的報道最早可以追溯到1988年澳大利亞的一項病例對照研究[12]。隨后多個觀察性研究進(jìn)一步支持了阿司匹林預(yù)防結(jié)直腸癌的作用[13-14]。2012年Algra和Rothwell[15]對1950—2011年阿司匹林在腫瘤化學(xué)預(yù)防領(lǐng)域的流行病學(xué)文獻(xiàn)進(jìn)行了總結(jié)，其中結(jié)直腸癌相關(guān)的病例對照研究有32個，隊列研究有11個。雖然這些研究在人群選擇、阿司匹林的劑量、用藥頻率、用藥持續(xù)時間上存在一定的異質(zhì)性，但無論是病例對照研究（OR=0.62，95%CI：0.58～0.67，P＜0.01），還是隊列研究（OR=0.85，95%CI：0.82～0.89，P＜0.01），數(shù)據(jù)匯總后均提示阿司匹林能夠顯著降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率。

Flossmann和Rothwell[16]提取了兩項阿司匹林在心血管疾病一級預(yù)防領(lǐng)域的隨機(jī)對照臨床試驗數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)口服阿司匹林300、500、1200 mg/d能夠降低結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險（HR=0.74，95%CI：0.56～0.97，P=0.02），用藥持續(xù)時間超過5年的群體患病風(fēng)險進(jìn)一步下降（HR=0.63，95%CI：0.47～0.85，P=0.002）。但由于大劑量阿司匹林帶來的出血風(fēng)險相對增加，緊接著2010年發(fā)表的一篇類似的Meta分析發(fā)現(xiàn)規(guī)律口服阿司匹林75～300 mg/d同樣能顯著降低結(jié)直腸癌發(fā)病率（HR=0.76，95%CI：0.60～0.96，P=0.02）與死亡率（HR=0.65，95%CI：0.48～0.88，P=0.005），并且隨著阿司匹林應(yīng)用時間的延長，結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率進(jìn)一步下降[17]。另外，此研究還根據(jù)腫瘤位置進(jìn)行了分層分析，發(fā)現(xiàn)阿司匹林使近端結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率分別降低了55%和66%，而對遠(yuǎn)端結(jié)腸和直腸則缺乏保護(hù)作用[17]。將上述兩項研究的結(jié)果進(jìn)行粗略對比，可以發(fā)現(xiàn)小劑量與大劑量的阿司匹林在預(yù)防結(jié)直腸癌方面似乎效果差異不明顯。

以上研究大多衍生于以心血管疾病為主要終點的臨床試驗。由于需要長時間的隨訪，目前將結(jié)直腸癌相關(guān)事件直接作為主要研究終點的隨機(jī)對照臨床試驗數(shù)量有限[2]。開始于1993年的女性健康研究（women’s health study，WHS），試驗組隔日給予100 mg阿司匹林，經(jīng)過10年隨訪后阿司匹林組結(jié)直腸癌的發(fā)病率與安慰劑組未見差異[18]。但在平均隨訪時間延長到18年后，阿司匹林組結(jié)直腸癌的發(fā)病率顯著下降（HR=0.80，95%CI：0.67～0.97，P=0.021），尤其是近端結(jié)直腸癌的患病風(fēng)險下降27%[19]。由此可見，阿司匹林對于結(jié)直腸癌的預(yù)防作用仍相當(dāng)可觀。

2.2 阿司匹林最佳劑量及持續(xù)時間

阿司匹林最常見的不良反應(yīng)為抗血小板引起的出血，且出血風(fēng)險隨著年齡的增長而增大，且存在明確的劑量相關(guān)性。因此，為了獲得更高的效益-風(fēng)險比，臨床醫(yī)師需要選擇合理的用藥方案[2]。

2.2.1 最佳劑量 基礎(chǔ)研究表明小劑量（≤100 mg/d）阿司匹林已經(jīng)能夠充分抑制血小板中環(huán)氧化酶-1（cyclooxygenase-1，COX-1）以及直腸黏膜中環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的活性[20-21]。既往相關(guān)的臨床研究中阿司匹林劑量范圍為30～1200 mg/d，75 mg/d及以上的阿司匹林均具有預(yù)防結(jié)直腸癌的作用，并且目前的證據(jù)并不支持增加阿司匹林劑量能進(jìn)一步提高其預(yù)防效果。因此，似乎75～100 mg/d的阿司匹林是合理的選擇[22]。但去年發(fā)表的一項根據(jù)患者的體重進(jìn)行分層的研究發(fā)現(xiàn)，75～100 mg/d的阿司匹林僅能夠降低體重小于70 kg人群的結(jié)直腸癌患病風(fēng)險，體重大于80 kg的人群阿司匹林的劑量則需要達(dá)到325 mg/d以上才能發(fā)揮預(yù)防作用[23]。在選擇阿司匹林劑量時是否需要參考患者的體重也是需要考慮的問題。

2.2.2 持續(xù)時間 應(yīng)用阿司匹林3年以上能有效預(yù)防結(jié)直腸癌。隨著阿司匹林用藥時間的延長，結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率均呈現(xiàn)進(jìn)一步下降趨勢，并且在停藥后仍然具有長時間的延遲保護(hù)作用。因此，阿司匹林的停藥時間需要結(jié)合患者的年齡、出血風(fēng)險、自身疾病以及患者意愿進(jìn)行綜合考量[16]。

2.3 阿司匹林對遺傳性結(jié)直腸癌的預(yù)防作用

結(jié)直腸癌中約有1/3的患者有遺傳背景，5%～6%的患者最終可確診為遺傳性結(jié)直腸癌，目前研究最充分的為家族性腺瘤性息肉?。╢amilial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP）和遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（Lynch綜合征）。幾乎所有FAP和50%～80%的Lynch綜合征患者會發(fā)生結(jié)直腸癌且通常發(fā)病年齡較早[24-25]。因此，為了驗證阿司匹林是否對遺傳性結(jié)直腸癌高危人群具有預(yù)防作用，諸多學(xué)者進(jìn)行了大量的臨床研究。Burn等[26]開展的一項國際多中心隨機(jī)對照臨床試驗[結(jié)直腸腺瘤/癌預(yù)防項目1（colorectal Adenoma/carcinoma prevention programme 1，CAPP1）研究]納入208例FAP患者，該研究共設(shè)計4個組別，分別為阿司匹林（600 mg/d）+安慰劑組、抗性淀粉（30 g/d）+安慰劑組、阿司匹林+抗性淀粉組、安慰劑+安慰劑組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿司匹林與抗性淀粉組腺瘤的數(shù)量與安慰劑組均無顯著差異，但阿司匹林組在用藥時間超過1年后最大腺瘤的直徑較安慰劑組明顯縮小。另一項日本的研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林（100 mg/d）組患者的結(jié)直腸腺瘤直徑相較于安慰劑組呈縮小趨勢，但未見顯著差異，此篇研究因阿司匹林組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率高達(dá)18%而僅納入34例患者，因此可信度相對較低[27]。關(guān)于阿司匹林能否為FAP患者帶來獲益，目前的研究尚未能給出一個確切的結(jié)論，由于FAP患者的結(jié)腸息肉數(shù)量多，比較干預(yù)前后息肉負(fù)荷的變化存在很大困難。而且FAP發(fā)生結(jié)直腸癌風(fēng)險為100%，因此預(yù)防性切除結(jié)直腸是比藥物預(yù)防更好的選擇。而CAPP2研究采用的試驗設(shè)計與CAPP1研究相同，納入861例Lynch綜合征患者作為研究對象，并將干預(yù)及隨訪時間延長，雖然主要研究終點未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義，但阿司匹林組結(jié)直腸癌發(fā)病率呈下降的趨勢，在干預(yù)時間超過2年的亞組中，阿司匹林組結(jié)直腸癌的發(fā)病率下降59%[28]。

3 阿司匹林在結(jié)直腸癌“輔助治療”中的作用

不同于傳統(tǒng)的化療藥物，阿司匹林作為一種非甾體類抗炎藥物本身并不具備殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。但是越來越多的臨床研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者似乎能夠從阿司匹林的治療中獲益。CALGB 89803研究納入1264例Ⅲ期結(jié)直腸癌接受術(shù)后輔助化療的結(jié)直腸癌患者，799例患者應(yīng)用阿司匹林，其中75例（9.4%）在化療期間和化療后應(yīng)用阿司匹林，這部分患者的無病生存率和總生存率均優(yōu)于未應(yīng)用阿司匹林者[29]。Chan等[3]基于護(hù)士健康研究（nurses’health study，NHS）和衛(wèi)生專業(yè)人員隨訪研究（health professionals follow-up study，HPFS）兩大前瞻性隊列的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)診斷結(jié)直腸癌后規(guī)律口服阿司匹林能夠顯著降低Ⅰ～Ⅲ期結(jié)直腸癌特異性死亡率（HR=0.71，95%CI：0.53～0.95，P=0.02）以及總死亡率（HR=0.79，95%CI：0.65～0.97，P=0.03)。但僅在診斷前口服阿司匹林的患者結(jié)直腸癌特異性死亡率及總死亡率并未降低，甚至這些患者在診斷結(jié)直腸癌后繼續(xù)口服阿司匹林也不再具有保護(hù)作用[3]。2014年Li等[20]發(fā)表的一篇Meta分析納入21 093例Ⅰ～Ⅳ期結(jié)直腸癌患者，研究發(fā)現(xiàn)患者在診斷后口服阿司匹林能夠降低總死亡率，而診斷前用藥則對總死亡率和結(jié)直腸癌特異性死亡率均無顯著影響。此外，Rothwell等[30]還發(fā)現(xiàn)，口服阿司匹林不僅能降低初診時遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌的比例，還能減少Ⅰ～Ⅲ期結(jié)直腸癌后續(xù)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險（HR=0.45，95%CI：0.28～0.72，P=0.0009）。上述研究提示對于結(jié)直腸癌患者，阿司匹林能夠減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并改善患者預(yù)后，發(fā)揮類似“輔助治療”的作用[31-32]。

雖然并非所有結(jié)直腸癌患者能夠從阿司匹林的治療中獲益，但就目前的研究結(jié)果來看，已經(jīng)有一些潛在的生物標(biāo)志物能夠幫助富集阿司匹林治療的獲益人群。

3.1 COX-2表達(dá)水平

多個體內(nèi)、體外研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌細(xì)胞中COX-2活性是升高的，進(jìn)而提高了前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）的表達(dá)，后者通過多種途徑參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及免疫逃逸[2,33]，因此COX-2高表達(dá)的結(jié)腸癌往往預(yù)后不佳[20]。近期有研究指出診斷后應(yīng)用阿司匹林能降低COX-2陽性結(jié)直腸癌患者疾病特異性死亡率[3,21]。因此，腫瘤組織中COX-2表達(dá)水平可能是一個篩選阿司匹林治療獲益人群的有效生物標(biāo)志物。

3.2 PIK3CA 突變

磷酸肌醇3-激酶（phosphatidylinositide 3-kinase，PI3K）通路在腫瘤形成過程中起著重要作用，12%～15%的結(jié)直腸癌患者存在PIK3CA突變，繼發(fā)下游蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）通路的持續(xù)激活[34]。體外實驗發(fā)現(xiàn)阿司匹林通過抑制COX-2能夠下調(diào)PI3K信號通路的活性[35]。有多項臨床研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林能夠改善PIK3CA突變結(jié)直腸癌患者的預(yù)后，而對PIK3CA野生型甚至是COX-2高表達(dá)的結(jié)直腸癌均無效[20,34-36]。

3.3 腫瘤組織中CD274表達(dá)水平

近期發(fā)表的一篇回顧性研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林僅能夠延長CD274低表達(dá)的結(jié)直腸癌患者的生存期，并且這一作用不受腫瘤微衛(wèi)星狀態(tài)、PIK3CA突變情況及COX-2表達(dá)水平的影響，認(rèn)為阿司匹林通過逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境中COX-2參與的免疫逃逸機(jī)制改善患者預(yù)后，而腫瘤組織則通過上調(diào)免疫檢查點的表達(dá)重新形成免疫抑制微環(huán)境，從而抵消了阿司匹林的作用，因此阿司匹林也許能夠成為聯(lián)合免疫治療的藥物之一[33]。

4 問題與展望

關(guān)于阿司匹林對結(jié)直腸癌的化學(xué)預(yù)防作用已經(jīng)得到了業(yè)內(nèi)廣大同仁多年來的關(guān)注。一方面對于健康的人群，阿司匹林能夠降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率，這一作用已經(jīng)得到了眾多臨床流行病學(xué)研究的支持。對于年輕、出血風(fēng)險低、能夠耐受長期口服阿司匹林的患者尤其是有心血管疾病預(yù)防需求的人群，可推薦小劑量阿司匹林作為結(jié)直腸癌的一級預(yù)防。但是近期兩個大型隨機(jī)對照臨床試驗陰性結(jié)果的報道引人深思：會不會如同阿司匹林對心血管疾病一級預(yù)防作用受到質(zhì)疑一樣，隨著人們健康意識的提高和對可控危險因素的預(yù)防，以及越來越多其他潛在的化學(xué)預(yù)防藥物，例如二十碳五烯酸、維生素D、他汀類藥物應(yīng)用的增加，阿司匹林對結(jié)直腸癌的一級預(yù)防作用是否仍舊可觀，如何對人群進(jìn)行危險分層篩選出能夠從阿司匹林的應(yīng)用中獲得最大獲益風(fēng)險比的人群，這些都需要更多的研究去探索。另一方面，阿司匹林能夠減少結(jié)直腸癌根治術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，改善患者預(yù)后，尤其是COX-2高表達(dá)和PIK3CA突變的結(jié)直腸癌患者更能夠從阿司匹林的“輔助治療”中獲益。但這一領(lǐng)域尚缺乏隨機(jī)對照臨床試驗證據(jù)的支持，期待著ASCOLT（NCT00565708）和Add-Aspirin（NCT02804815）等研究的結(jié)果帶來更明確的答案。

綜上所述，阿司匹林無論是用于結(jié)直腸癌的一級預(yù)防還是“輔助治療”均擁有廣闊前景。當(dāng)然，為實現(xiàn)治療的個體化，尋找適當(dāng)?shù)纳飿?biāo)志物、篩選潛在獲益人群、合理的給藥方案都是未來的研究需要繼續(xù)探討的方向。