化生性乳腺癌的研究進(jìn)展

張煜，王墨培

北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤化療與放射病科，北京 100191

化生性乳腺癌是一種罕見的乳腺癌組織學(xué)亞型，具有較強(qiáng)的異質(zhì)性，占所有侵襲性乳腺癌的比例低于1%，具有原發(fā)腫瘤直徑較大、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低、雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽(yáng)性率較低、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率較高和預(yù)后較差的特點(diǎn)[1]。1973年，Huvos等[2]首次提出化生性乳腺癌的概念，是一種分化程度較低的異質(zhì)性腫瘤，除導(dǎo)管成分外，化生性乳腺癌的不同區(qū)域還含有梭形、鱗狀、軟骨和骨樣細(xì)胞成分。依據(jù)2012年世界衛(wèi)生組織（WHO）乳腺腫瘤組織學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)，將化生性乳腺癌分為低級(jí)別腺鱗癌、乳腺纖維瘤病樣化生性癌、鱗狀細(xì)胞癌、梭形細(xì)胞癌、乳腺伴間葉分化的化生性癌、肌上皮癌和乳腺上皮/間葉混合型化生性癌。大部分化生性乳腺癌屬于三陰性乳腺癌，少數(shù)患者可出現(xiàn)ER陽(yáng)性、PR陽(yáng)性和（或）人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽(yáng)性表達(dá)。研究顯示，化生性乳腺癌患者ER和（或）PR陽(yáng)性表達(dá)率為12%，HER2陽(yáng)性表達(dá)率為15%，但僅約2%的患者存在ER、PR及HER2均陽(yáng)性表達(dá)[3-4]。

研究顯示，化生性乳腺癌的發(fā)病率為0.30%～0.47%，其中最常見的是梭形細(xì)胞癌及鱗狀細(xì)胞癌，分別占所有化生性乳腺癌類型的34.4%和31.1%[5]。Rakha等[6]研究中納入了亞洲和歐洲國(guó)家的多中心的數(shù)據(jù)，其中，歐洲國(guó)家的數(shù)據(jù)顯示，梭形細(xì)胞癌是最常見的化生性乳腺癌類型，占全部化生性乳腺癌的34.0%；亞洲國(guó)家的數(shù)據(jù)顯示，鱗狀細(xì)胞癌是最常見的化生性乳腺癌的類型，占34.0%。Lai等[7]研究顯示，最常見的化生性乳腺癌為鱗狀細(xì)胞癌，占35.6%。

1 化生性乳腺癌的臨床特征

目前，臨床普遍認(rèn)可，化生性乳腺癌具有發(fā)病年齡較大、原發(fā)腫瘤直徑較大、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低、ER和PR陽(yáng)性率也較低的特點(diǎn)。Pezzi等[8]的研究共納入256 056例乳腺癌患者，其中化生性乳腺癌892例，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌255 164例，結(jié)果顯示，化生性乳腺癌患者的中位發(fā)病年齡為61.1歲，高于浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的59.7歲；化生性乳腺癌患者診斷時(shí)原發(fā)腫瘤直徑更大，其中70.5%的化生性乳腺癌患者的腫瘤直徑＞20 mm，高于浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的65.2%；僅21.9%的化生性乳腺癌患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，低于浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者的34.3%；化生性乳腺癌患者的ER和PR陽(yáng)性率分別為11.3%和10.4%，均明顯低于浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者的74.1%和62.4%；53.4%的化生性乳腺癌患者術(shù)后接受了系統(tǒng)性化療，高于浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的42.1%。

2 化生性乳腺癌的預(yù)后

化生性乳腺癌的預(yù)后較差，5年生存率僅為64%，明顯低于浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌和三陰性乳腺癌[6]。Zhang等[5]對(duì)30 000例乳腺癌患者進(jìn)行篩查，其中90例為化生性乳腺癌，其5年無(wú)病生存（diseasefree survival，DFS）率和總生存（overall survival，OS）率分別為67.9%和78.7%，低于三陰性乳腺癌患者的86.0%和90.6%，表明化生性乳腺癌的預(yù)后較差。但Barquet-Mu?oz等[9]對(duì)24例化生性乳腺癌患者的預(yù)后分析結(jié)果顯示，化生性乳腺癌患者的5年DFS率和OS率分別為52.1%和72.2%，與相同臨床分期的三陰性乳腺小葉癌患者的60.1%和84.8%、高級(jí)別浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者的55.4%和73.7%比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但這可能與納入的樣本量較小有關(guān)。目前，臨床普遍認(rèn)為，化生性乳腺癌患者的預(yù)后較差，生存率較低，且由于化生性乳腺癌患者的發(fā)病率極低，很難進(jìn)行針對(duì)性的Ⅲ期臨床研究，因此，缺少化生性乳腺癌行輔助化療可獲得生存獲益的證據(jù)，但國(guó)內(nèi)外臨床醫(yī)師仍主張化生性乳腺癌術(shù)后患者應(yīng)積極進(jìn)行輔助化療，并作為乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)患者，接受標(biāo)準(zhǔn)的蒽環(huán)類藥物聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案治療4個(gè)周期，序貫4個(gè)周期紫杉類藥物治療。

3 化生性乳腺癌的治療

3.1 系統(tǒng)性化療

系統(tǒng)性化療治療化生性乳腺癌的臨床總反應(yīng)率極差。早在1999年，梅奧診所的Rayson等[10]的研究共納入27例化生性乳腺癌患者，對(duì)其中13例轉(zhuǎn)移性化生性乳腺癌患者采取了10種不同的化療方案進(jìn)行治療，但僅1例患者達(dá)到部分緩解，表明系統(tǒng)性化療對(duì)化生性乳腺癌的療效較差。

3.2 新輔助化療

新輔助化療對(duì)化生性乳腺癌的療效也較差，Chen等[11]的單中心臨床研究共納入46例化生性乳腺癌患者，其中13例接受多柔比星、7例接受長(zhǎng)春瑞濱、18例接受環(huán)磷酰胺化療患者的臨床療效均無(wú)明顯差異；17例患者接受含紫杉類藥物化療，僅3例患者達(dá)到部分緩解，表明多數(shù)化生性乳腺癌患者接受新輔助化療，不能減少腫瘤負(fù)荷、抑制腫瘤進(jìn)展，與Hennessy等[12]的研究結(jié)果一致。Cardoso等[13]研究顯示，轉(zhuǎn)移性化生性乳腺癌患者的一線化療有效率僅為16.7%，遠(yuǎn)低于合并轉(zhuǎn)移或未轉(zhuǎn)移浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者一線化療的有效率（采用單藥多西紫杉醇的有效率為34.0%[14]，雙藥聯(lián)合的有效率為60.0%[15]）。因?qū)煹姆磻?yīng)率極低，化生性乳腺癌患者不適合進(jìn)行新輔助化療，絕大部分化生性乳腺癌患者接受新輔助化療后反而會(huì)使病情更加嚴(yán)重，增加手術(shù)難度，甚至縮短生存期。

3.3 紫杉類聯(lián)合靶向藥物

Adams[16]報(bào)道了1例腫瘤直徑較大并廣泛轉(zhuǎn)移的化生性乳腺癌患者的病歷資料，給予表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺、脂質(zhì)體多柔比星、吉西他濱聯(lián)合卡鉑等化療藥物均無(wú)效，但白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合帕博利珠單抗的療效顯著，腫塊迅速縮小，并在治療6個(gè)月內(nèi)病情仍控制較好。紫杉類藥物聯(lián)合程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）抑制劑治療化生性乳腺癌可能具有較好的臨床療效，未來可能應(yīng)用于臨床。

3.4 輔助化療

手術(shù)是化生性乳腺癌最主要的治療手段，即使腫瘤直徑較大，只要有手術(shù)機(jī)會(huì)，應(yīng)首先考慮手術(shù)治療?；匀橄侔┑陌l(fā)病率極低，病理類型較多，預(yù)后較差，相關(guān)研究較少，缺少Ⅲ期臨床研究結(jié)果，因此，2017年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）乳腺癌指南推薦[17]，按照浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的治療原則對(duì)化生性乳腺癌患者進(jìn)行術(shù)后輔助化療。

依據(jù)現(xiàn)有的臨床資料及化生性乳腺癌化療的相關(guān)證據(jù)，化生性乳腺癌化療的有效率較低，常規(guī)的蒽環(huán)類藥物聯(lián)合環(huán)磷酰胺化療無(wú)效，用于輔助化療不能獲益。即使采用最有效的含紫杉類藥物的化療方案，對(duì)晚期化生性乳腺癌患者的臨床有效率也不足20%[13]，用于輔助化療能否獲益尚不可知，只能初步推斷含有紫杉醇的術(shù)后輔助化療治療化生性乳腺癌是最有可能獲益的輔助化療方案。因此，化生性乳腺癌術(shù)后必須慎重考慮輔助化療，因多數(shù)患者輔助化療不能獲益且化療會(huì)導(dǎo)致多種不良反應(yīng)，即使要進(jìn)行輔助化療，也應(yīng)向患者詳細(xì)交代化生性乳腺癌的化療現(xiàn)狀，首選含有紫杉類藥物的化療方案，才有可能使輔助化療獲益；同時(shí)，必須摒棄常規(guī)多柔比星/表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺的化療方案，該方案只能增加患者痛苦，無(wú)法減少化生性乳腺癌術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。

4 小結(jié)與展望

化生性乳腺癌是一類較少見的乳腺癌類型，病理類型較多，鱗狀細(xì)胞癌及梭形細(xì)胞癌是最常見的病理類型，預(yù)后較差，臨床均依據(jù)NCCN指南進(jìn)行輔助化療，但臨床療效極差，臨床有效率極低，而常規(guī)多柔比星/表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺化療方案幾乎完全無(wú)效。PD-1抑制劑聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇可能效果良好。因此，化生性乳腺癌術(shù)后進(jìn)行輔助化療時(shí)需要謹(jǐn)慎考慮，優(yōu)先選擇含有紫杉類藥物的化療方案，未來可能在精準(zhǔn)檢測(cè)指導(dǎo)下進(jìn)一步探索新的、更有效的治療方案，如通過檢測(cè)程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）的表達(dá)決定是否采用PD-1抑制劑。