人工智能在宮頸癌篩查中的研究進(jìn)展△

王金花，宋金維，王建東#

1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科，北京 100026

2北京市西城區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科，北京 100054

人工智能（artificial intelligence，AI）是研究、開(kāi)發(fā)用于模擬、延伸和擴(kuò)展人的智能的理論、方法、技術(shù)及應(yīng)用系統(tǒng)的一門(mén)新的技術(shù)科學(xué)。人工智能是對(duì)人的意識(shí)、思維的信息過(guò)程的模擬。它以機(jī)器學(xué)習(xí)為基礎(chǔ)，是計(jì)算機(jī)科學(xué)的一個(gè)分支，目的是開(kāi)發(fā)擁有智能行為的機(jī)器。目前AI在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用主要集中于醫(yī)學(xué)影像，輔助醫(yī)師進(jìn)行兩癌（肺癌、宮頸癌）篩查[1]。宮頸癌是最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，近年來(lái)發(fā)病有年輕化趨勢(shì)。近幾十年宮頸細(xì)胞學(xué)篩查的普遍應(yīng)用，使宮頸癌得以早期發(fā)現(xiàn)和治療，發(fā)病率和病死率已明顯下降。但目前中國(guó)宮頸癌篩查覆蓋率僅為19%[2]，與宮頸癌防治要求達(dá)到80%的人群覆蓋率的目標(biāo)差距尚遠(yuǎn)，因此對(duì)于宮頸癌篩查技術(shù)的提高和普及仍需努力。本文針對(duì)目前人工智能在宮頸癌中的發(fā)展進(jìn)行綜述，旨在為醫(yī)療資源不發(fā)達(dá)、不充足等地區(qū)的宮頸癌篩查提供指導(dǎo)。

1 宮頸癌常用篩查方法

在肉眼水平，常用碘/醋酸試驗(yàn)法，將醋酸或碘涂抹在宮頸表面染色，醋酸使病變組織呈現(xiàn)白色，碘在病變區(qū)不著色，從而對(duì)病變區(qū)域進(jìn)行篩查。Arbyn等[3]對(duì)58 000例宮頸癌篩查患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)碘/醋酸試驗(yàn)對(duì)宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）Ⅱ級(jí)及Ⅲ級(jí)的靈敏度分別為79%和83%，特異度分別為85%和84%，碘試驗(yàn)的靈敏度較醋酸試驗(yàn)高約10%，兩種方法的特異度相當(dāng)。

在細(xì)胞水平，常用的方法有巴氏細(xì)胞學(xué)和液基薄層細(xì)胞學(xué)檢測(cè)法。巴氏涂片法是從子宮頸部取少量的細(xì)胞樣本，放在玻璃片上，然后在顯微鏡下觀(guān)察是否有病變，根據(jù)病變嚴(yán)重程度分為5級(jí)。王曉林[4]的研究表明宮頸巴氏涂片法的靈敏度為83.3%，特異度為47.6%。液基細(xì)胞學(xué)采用專(zhuān)門(mén)的宮頸刷和液基保存技術(shù)對(duì)細(xì)胞成分進(jìn)行取材和固定保存，將收集到的細(xì)胞保存于固定液中，再對(duì)經(jīng)濾過(guò)的細(xì)胞進(jìn)行檢查，液基薄層細(xì)胞學(xué)檢測(cè)技術(shù)診斷宮頸病變的靈敏度為94.9%，特異度為71.4%[4]。

在分子水平，常針對(duì)人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）進(jìn)行檢測(cè)，其中最常用的是實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）法檢測(cè)病毒DNA，診斷宮頸癌的靈敏度為33.3%[5]。

隨著技術(shù)的發(fā)展和進(jìn)步，篩查的檢出率逐漸提高，但各自又有局限，例如薄層液基細(xì)胞學(xué)技術(shù)（thinprep cytology test，TCT）比組織病理學(xué)檢測(cè)靈敏度低約6%[6]，容易造成漏診；細(xì)胞學(xué)檢查方法多有賴(lài)于檢查者的經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)水平，主觀(guān)性強(qiáng)；HPV檢測(cè)初篩的靈敏度較高，但結(jié)果中包含大量“一過(guò)性”感染者，導(dǎo)致特異度低，轉(zhuǎn)診陰道鏡的概率提高。雖然臨床工作者將多種篩查技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用，使其優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)從而提高了篩查的準(zhǔn)確度，但同時(shí)仍存在許多無(wú)法避免的共同缺陷：一方面檢查過(guò)程中人為檢查階段的主觀(guān)性無(wú)法避免，另一方面消耗了大量的人力成本。

隨著AI的發(fā)展及其在醫(yī)療界的逐步應(yīng)用，這一問(wèn)題有望得到解決，一方面機(jī)器不存在主觀(guān)性，另一方面其可以24小時(shí)工作，篩查效率和準(zhǔn)確度大大提高。

2 計(jì)算機(jī)智能篩查宮頸癌細(xì)胞

在液基細(xì)胞學(xué)篩查的基礎(chǔ)上，根據(jù)宮頸異常細(xì)胞的特殊形態(tài)、顏色、邊界、核型等特點(diǎn)與計(jì)算機(jī)技術(shù)結(jié)合便衍生出了智能篩查宮頸異常細(xì)胞的機(jī)器。

2.1 國(guó)外研究進(jìn)展

宮頸細(xì)胞圖像的自動(dòng)化識(shí)別研究在很早就已經(jīng)開(kāi)展，截至目前，國(guó)外已有3種具有代表性的檢測(cè)設(shè)備，分別為AutoPap、PAPNET、ThinPrep。

AutoPap系統(tǒng)初級(jí)篩選器是一種計(jì)算機(jī)化的掃描裝置，設(shè)計(jì)用于檢測(cè)傳統(tǒng)制備的宮頸細(xì)胞涂片。該裝置會(huì)根據(jù)涂片上細(xì)胞異常的可能性指定一個(gè)分?jǐn)?shù)從而進(jìn)行疾病診斷。有研究表明，Auto-Pap輔助檢查系統(tǒng)使宮頸癌篩查的陽(yáng)性檢出率提高了13.4%[7]，為宮頸癌的有效篩查提供了便利。

PAPNET計(jì)算機(jī)數(shù)字化玻片檢查儀是大型計(jì)算機(jī)自動(dòng)化掃描系統(tǒng)，能模仿AI對(duì)高難度的影像進(jìn)行分析。PAPNET的檢測(cè)分兩步進(jìn)行，先在檢測(cè)中心由計(jì)算機(jī)對(duì)涂片上的每個(gè)細(xì)胞進(jìn)行初步辨認(rèn)篩選，從每張涂片上找出最可疑的128個(gè)細(xì)胞，將含有該細(xì)胞的視野用高敏顯像器拍攝記錄；然后在中間細(xì)胞室，由細(xì)胞學(xué)專(zhuān)家對(duì)記錄的資料進(jìn)行復(fù)驗(yàn)，遇可疑之處，再在顯微鏡下進(jìn)行肉眼檢查[8]。該系統(tǒng)按巴氏涂片法分類(lèi)法區(qū)分各類(lèi)細(xì)胞。NET診斷儀是近年來(lái)由美國(guó)電腦專(zhuān)家與細(xì)胞病理學(xué)專(zhuān)家合作發(fā)明的高新科技產(chǎn)品，它運(yùn)用電腦掃描細(xì)胞及先進(jìn)的AI“腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模擬”技術(shù)發(fā)現(xiàn)宮頸癌細(xì)胞，對(duì)宮頸涂片檢查的準(zhǔn)確度可達(dá)97%，甚至100%[9]，是傳統(tǒng)肉眼顯微鏡的10倍，而且速度是單純光學(xué)顯微鏡的2倍[10]，對(duì)宮頸癌的早期篩查有著重要意義。

ThinPrep是國(guó)際上最先進(jìn)的宮頸細(xì)胞學(xué)分析設(shè)備之一，獲得美國(guó)食品藥品管理局（FDA）認(rèn)證。該設(shè)備能夠檢測(cè)出制片不滿(mǎn)意的標(biāo)本，拒絕不滿(mǎn)意的標(biāo)本進(jìn)入閱片系統(tǒng)中。這種做法能夠有效降低乃至避免不確定的判讀結(jié)果，提高對(duì)病變或異常細(xì)胞的篩查準(zhǔn)確度，使宮頸癌細(xì)胞檢出率達(dá)到95%以上[11]。與此同時(shí)該設(shè)備還可以檢測(cè)出部分病毒和霉菌等導(dǎo)致的感染病變，相對(duì)傳統(tǒng)宮頸巴氏細(xì)胞學(xué)檢查有了很大的提升。但是由于該設(shè)備價(jià)格昂貴，增加了宮頸細(xì)胞涂片檢查的額外成本，因此國(guó)內(nèi)很多醫(yī)院仍然無(wú)法將這項(xiàng)技術(shù)引入到宮頸細(xì)胞學(xué)涂片檢查中。

2.2 國(guó)內(nèi)研究進(jìn)展

張璐[12]通過(guò)對(duì)宮頸細(xì)胞圖像的預(yù)處理，采用改進(jìn)的Otsu雙閾值算法實(shí)現(xiàn)宮頸細(xì)胞圖像的粗分割，提取感興趣區(qū)域（region of interest，ROI），利用支持向量機(jī)（support vector machine，SVM）分類(lèi)器設(shè)計(jì)五分類(lèi)器對(duì)宮頸細(xì)胞圖像進(jìn)行分類(lèi)。該方法對(duì)單個(gè)異常宮頸細(xì)胞的檢出率達(dá)95.72%。

嚴(yán)明洋[13]以液基薄層宮頸微生物感染細(xì)胞為研究對(duì)象，將人眼視覺(jué)感知和粗糙集理論相結(jié)合，通過(guò)對(duì)宮頸微生物感染細(xì)胞的物理特征進(jìn)行分析，從而快速定位和提取宮頸微生物感染細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示微生物感染細(xì)胞的檢出率為92.30%，檢測(cè)的準(zhǔn)確率可達(dá)到74.58%，提示該宮頸微生物感染檢測(cè)方法是有效的。

國(guó)內(nèi)關(guān)于宮頸癌涂片的自動(dòng)識(shí)別有很多研究，但大部分停留在實(shí)驗(yàn)階段。

宮頸癌智能診斷機(jī)器人擁有600余萬(wàn)例宮頸癌細(xì)胞醫(yī)療影像數(shù)據(jù)，利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法，進(jìn)行病理細(xì)胞圖像分割，提取癌變細(xì)胞關(guān)鍵特征，建立計(jì)算機(jī)視覺(jué)訓(xùn)練識(shí)別模型，再通過(guò)DNA定量方法對(duì)細(xì)胞標(biāo)本逐個(gè)分析，判斷是否有腫瘤細(xì)胞存在，并判斷其發(fā)展趨勢(shì)，從而識(shí)別早期宮頸癌前病變并早期篩查宮頸癌。同時(shí)，智能機(jī)器人通過(guò)大量影像數(shù)據(jù)和診斷數(shù)據(jù)進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)，使其具有了認(rèn)知性“診斷”能力。

傳統(tǒng)宮頸癌細(xì)胞學(xué)篩查由醫(yī)技人員在顯微鏡下根據(jù)經(jīng)驗(yàn)診斷，按國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，篩查人員每天閱片量應(yīng)小于100例，而AI宮頸癌診斷機(jī)器人每月能夠完成108萬(wàn)例樣本的診斷篩查，將原有依靠顯微鏡的人工篩查上限值從每人每天100例提升至每人每天30 000例，將宮頸癌篩查效率提升了300倍，將醫(yī)師的診斷工作量降低到原先的15%[14]。

3 宮頸癌光電篩查系統(tǒng)篩查宮頸癌

宮頸癌光電篩查系統(tǒng)（TruScreen，TS）2007年獲國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Administration，CFDA）許可，是一種便攜式宮頸癌篩查智能儀器，具有無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛、高效等優(yōu)點(diǎn)。它的原理是用光照射宮頸組織，由于隨著宮頸病變的發(fā)展，基底層及基底細(xì)胞形態(tài)發(fā)生變化，血管顯現(xiàn)甚至壞死組織的出現(xiàn)導(dǎo)致其對(duì)光（尤其是綠光）不同程度的吸收和散射，接收器通過(guò)收集具有差異的光信號(hào)判斷病變程度[15]。同時(shí)它還能通過(guò)電學(xué)生物傳感器測(cè)量癌變/非癌變組織的阻抗差異，從而輔助篩查。

在對(duì)TS臨床應(yīng)用價(jià)值的研究中，李衛(wèi)平等[16]研究表明TS檢查對(duì)TCT檢查結(jié)果為陰性的患者靈敏度為82.4%，特異度為86.8%，漏診率為17.6%，誤診率為13.2%。說(shuō)明TS對(duì)TCT檢查為陰性的患者仍有很好的靈敏度和特異度，有望成為新的宮頸癌篩查方法，并得到更滿(mǎn)意的篩查效果。

4 展望

研究人員采用AI技術(shù)輔助檢測(cè)早期皮膚癌以減少不必要的活檢，提高臨床診斷的準(zhǔn)確度和特異度。有科學(xué)家研發(fā)出可檢查乳腺癌的智能胸罩，利用微波觸覺(jué)系統(tǒng)感應(yīng)胸部組織中不正常的溫度改變，從而為早期發(fā)現(xiàn)乳腺癌提供參考依據(jù)[17]。未來(lái)，通過(guò)各學(xué)界的相互融合借鑒和學(xué)習(xí)，有望使AI在宮頸癌乃至整個(gè)婦科腫瘤疾病的篩查、診斷及治療中發(fā)揮更大的作用，為女性的健康提供更好的服務(wù)。