胸腺法新在腫瘤治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展

初怡君，張顯玉，張有學(xué)，龐達(dá)

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，哈爾濱150000

胸腺中含有調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞分化成熟和提高淋巴細(xì)胞功能的重要物質(zhì)，有很多研究者從牛、鼠、豬等動(dòng)物的胸腺組織中提取出了具有促進(jìn)淋巴細(xì)胞功能的蛋白質(zhì)——胸腺肽。1977年分離出的免疫活性最強(qiáng)的胸腺肽是包含28個(gè)氨基酸，分子量為3018 kD的蛋白質(zhì)。它屬于生物免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑，能増強(qiáng)T細(xì)胞等免疫細(xì)胞活性[1-2]。胸腺法新是人工合成的胸腺肽，是由胸腺肽組分5中分離純化出的一種小分子生物活性多肽，其含量約占胸腺肽組分5的0.6%，具有較高的免疫增強(qiáng)活性。目前，國內(nèi)外關(guān)于胸腺法新在疾病治療中的應(yīng)用已取得了很大進(jìn)展，主要應(yīng)用于腫瘤、病毒、免疫功能減退、自身免疫功能紊亂、感染等常見疾病的治療。腫瘤的演變過程與宿主的免疫系統(tǒng)之間有著重要關(guān)系，腫瘤細(xì)胞逃脫免疫監(jiān)視后發(fā)展為腫瘤，腫瘤作用于機(jī)體使機(jī)體免疫功能減退，如惡性腫瘤化療后常發(fā)生骨髓抑制，比較常見的有白細(xì)胞減少，造成機(jī)體抵抗力下降，發(fā)生各種感染的機(jī)會(huì)增加。胸腺法新具有提高T細(xì)胞活性的作用，可增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK細(xì)胞）和DC細(xì)胞活性，使CD8+和CD3+細(xì)胞的活性増強(qiáng)，從而提高抗原呈遞細(xì)胞的識(shí)別力及抗原呈遞功能；上調(diào)腫瘤主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）類分子的表達(dá)，從而使免疫細(xì)胞監(jiān)視腫瘤細(xì)胞并將其清除；加強(qiáng)B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）基因表達(dá)，減弱凋亡基因表達(dá)，減少免疫細(xì)胞的凋亡；促進(jìn)細(xì)胞因子等物質(zhì)的分泌，對(duì)免疫功能恢復(fù)有較好的作用；在腫瘤化療患者的治療中有良好的輔助作用[3-4]。目前，在許多腫瘤治療的過程中都有胸腺法新的相關(guān)應(yīng)用。本文整理胸腺法新在臨床應(yīng)用中發(fā)揮作用的3個(gè)機(jī)制，梳理胸腺法新在腫瘤治療中的應(yīng)用進(jìn)展。

1 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

有研究者通過小鼠實(shí)驗(yàn)證明了胸腺肽可以通過抑制腫瘤細(xì)胞生長預(yù)防肺腺癌的發(fā)生[5]。還有研究者認(rèn)為胸腺肽擁有預(yù)防肺癌和乳腺癌的能力，并在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中加以驗(yàn)證[6]。另有學(xué)者證明了胸腺肽通過調(diào)控同源性磷酸酶-張力蛋白（phosphatase and tensin homolog，PTEN）的表達(dá)影響腫瘤細(xì)胞的生長，使腫瘤細(xì)胞生長受到抑制并誘導(dǎo)其凋亡[7]。與此同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)改良的胸腺肽在體外和體內(nèi)均能通過抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)靶向抗癌作用，從而抑制乳腺癌的生長[8]。

2 增強(qiáng)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用

早在1994年，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)了5-氟尿嘧啶聯(lián)合胸腺嘧啶-1和白細(xì)胞介素-2在大鼠結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤治療中的抗腫瘤作用[9]。接著有研究人員證明了胸腺肽聯(lián)合白細(xì)胞介素-2是通過增強(qiáng)殺傷細(xì)胞活性發(fā)揮抗腫瘤的作用[10]。后續(xù)的研究中進(jìn)一步闡明了胸腺肽是通過上調(diào)結(jié)腸癌細(xì)胞中CD1d的表達(dá)，激活胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶/促分裂原活化的蛋白激酶（extracellular signal-regulated kinase/mitogen-activated protein kinase，ERK/MAPK）通路，促進(jìn)了NK細(xì)胞的活化和細(xì)胞毒性，提示了NK細(xì)胞對(duì)結(jié)腸癌的一種新的免疫治療策略[11]。

另有研究人員探索了腫瘤誘導(dǎo)肝癌小鼠胸腺萎縮的新機(jī)制，發(fā)現(xiàn)腫瘤誘導(dǎo)胸腺萎縮是受異常免疫反應(yīng)調(diào)控，這一發(fā)現(xiàn)可能為腫瘤的免疫治療提供新的思路[12]。在轉(zhuǎn)移方面，也有學(xué)者進(jìn)行了研究，通過評(píng)價(jià)小鼠胸腺嘧啶的免疫調(diào)節(jié)和抗轉(zhuǎn)移以及抗腫瘤活性，發(fā)現(xiàn)胸腺法新治療小鼠肝、肺轉(zhuǎn)移及腫瘤局部生長也有一定作用[13]。同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)胸腺法新的免疫增強(qiáng)作用以及抗腫瘤作用，其在聯(lián)合靶向治療以及程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）免疫治療時(shí)，對(duì)非小細(xì)胞肺癌和黑色素瘤的治療效果十分顯著[14-16]。有研究者將人類免疫球蛋白G1（immunoglobulin G1，IgG1）抗體分子結(jié)晶片段（crystalline fragment，F(xiàn)C）與胸腺肽α1（thymosin α1，Tα1）融合生成一種新型長效的融合蛋白，稱為Tα1-Fc。Tα1-Fc為招募免疫細(xì)胞對(duì)抗腫瘤細(xì)胞和提高胸腺肽的抗腫瘤活性提供了一個(gè)更有效的途徑[17-18]。

3 改善抗腫瘤治療過程中產(chǎn)生的免疫抑制

在肺癌的研究中有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，胸腺法新作為免疫調(diào)節(jié)劑可以顯著提高患者的生活質(zhì)量，增強(qiáng)T細(xì)胞功能，刺激T細(xì)胞成熟和分化[19]。而且在聯(lián)合化療時(shí)，胸腺法新表現(xiàn)出色，改善了化療患者的免疫抑制及預(yù)后[20]，同時(shí)還可以減輕放療引起的放射性肺損傷[21]。

有研究比較了胸腺嘧啶和放射治療對(duì)頭頸部癌、食管癌患者免疫調(diào)節(jié)的影響，發(fā)現(xiàn)胸腺嘧啶治療的患者可以逆轉(zhuǎn)免疫抑制，但是胸腺嘧啶對(duì)疾病控制和生存的最終作用尚不確定[22]。有研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌（metastatic esophageal squamous cell carcinoma，mESCC）患者在使用胸腺肽預(yù)處理后行立體定向放射治療，抗腫瘤效應(yīng)有增強(qiáng)的趨勢(shì)[23]。同時(shí)還有研究發(fā)現(xiàn)胸腺肽凝膠的局部應(yīng)用可以減少內(nèi)鏡下黏膜剝離后的食管狹窄發(fā)生，有效減少食管癌術(shù)后并發(fā)癥[24]。

在腦膠質(zhì)瘤[25]和卵巢癌[26]的研究中，研究人員分析了胸腺法新對(duì)患者化療期間細(xì)胞免疫功能的影響，發(fā)現(xiàn)在化療期間輔助應(yīng)用胸腺法新可以有效提高患者的細(xì)胞免疫功能，減輕化療所致的不良反應(yīng)，對(duì)于促進(jìn)患者身體恢復(fù)有很大的幫助，值得應(yīng)用。同樣有學(xué)者在乳腺癌化療患者中做了同類的分析并且得到了相似的結(jié)果[27]，之后有學(xué)者有針對(duì)性地研究了胸腺肽對(duì)乳腺癌患者其他治療過程中帶來的負(fù)面作用，研究人員發(fā)現(xiàn)以胸腺肽為主的免疫療法可以減少乳腺癌患者應(yīng)用芳香化酶抑制劑時(shí)產(chǎn)生的相關(guān)關(guān)節(jié)癥狀，并以強(qiáng)有力的方式影響免疫系統(tǒng)[28]。

4 小結(jié)

本文對(duì)現(xiàn)有的胸腺法新在腫瘤治療中的應(yīng)用進(jìn)行了梳理，發(fā)現(xiàn)胸腺法新的主要成分胸腺肽在腫瘤治療中主要通過3種機(jī)制達(dá)到預(yù)防、治療以及輔助治療的作用。首先通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞生長，達(dá)到預(yù)防腫瘤的目的；然后通過對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)控增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能，提高免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，同時(shí)增強(qiáng)抗腫瘤活性，達(dá)到治療腫瘤以及對(duì)抗腫瘤轉(zhuǎn)移的目的；最后通過提高機(jī)體免疫力，加快免疫功能恢復(fù)，改善抗腫瘤治療過程中產(chǎn)生的免疫抑制、器官損傷以及其他負(fù)面作用，最終達(dá)到輔助治療及改善預(yù)后的作用。在腫瘤治療及發(fā)生機(jī)制方面的研究中，發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性胸腺肽家族相關(guān)蛋白如胸腺肽β4、胸腺肽β10等在許多惡性腫瘤中高表達(dá)，并與腫瘤的惡性行為高度相關(guān)，但截至目前，尚未發(fā)現(xiàn)有關(guān)外源性胸腺肽在惡性腫瘤臨床治療中的相關(guān)陰性結(jié)果或負(fù)面報(bào)道。在梳理的過程中也發(fā)現(xiàn)，患者長期隨訪以及治療過程中的生存分析報(bào)道并不多見，作為用藥評(píng)估指導(dǎo)的重要一環(huán)，在后續(xù)的研究中，應(yīng)更多地展開對(duì)用藥患者的長期隨訪以及患者生存分析的研究。