外周血中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值、血小板-淋巴細(xì)胞比值在婦科腫瘤中的研究進(jìn)展

胡東東，林海月，馮文

腫瘤微環(huán)境是由腫瘤細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)等共同構(gòu)成的腫瘤發(fā)生發(fā)展的局部環(huán)境，可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲轉(zhuǎn)移。其中炎癥細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等。炎癥反應(yīng)是機(jī)體為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)進(jìn)行的復(fù)雜免疫反應(yīng)，有大量炎性因子參與。以前研究認(rèn)為炎癥與腫瘤發(fā)生發(fā)展并無關(guān)系，但20世紀(jì)90年代以來眾多研究證實，在腫瘤的進(jìn)展中，炎癥發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，其中慢性炎癥對腫瘤的影響最為突出，這可能是由于炎癥產(chǎn)生的炎性因子持續(xù)作用導(dǎo)致細(xì)胞增殖、炎性細(xì)胞募集活化，產(chǎn)生大量活性氧和蛋白酶，致使正常細(xì)胞DNA氧化損傷，最終導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生，因此炎性因子可作為腫瘤病情評估的標(biāo)志物，所以有學(xué)者提議將炎癥作為新的腫瘤特征。中性粒細(xì)胞可改變腫瘤周圍環(huán)境，使正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并且可誘使腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移，而淋巴細(xì)胞是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，對腫瘤起到監(jiān)視、殺滅作用，淋巴細(xì)胞減少，可增大腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移的發(fā)生[1]。血小板也存在于腫瘤微環(huán)境中，對腫瘤細(xì)胞的增殖有促進(jìn)作用,也可反映機(jī)體炎癥反應(yīng)程度[2]。臨床研究揭示，NLR、PLR不僅可作為反映腫瘤病人免疫系統(tǒng)狀態(tài)的指標(biāo)，并且也是多種腫瘤不良預(yù)后的獨立危險因素[3]。而NLR、PLR可以反映腫瘤病人病情及預(yù)后與中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板在腫瘤發(fā)生進(jìn)展中的作用密切相關(guān)。本文現(xiàn)就NLR 、PLR在惡性腫瘤中的作用和近年來在婦科惡性腫瘤方面的研究最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 NLR、PLR在腫瘤中的作用

1.1中性粒細(xì)胞與腫瘤中性粒細(xì)胞是機(jī)體白細(xì)胞中所占比例最高的一種免疫細(xì)胞，自骨髓入血后可隨血流移動至病變部位。研究發(fā)現(xiàn)在腫瘤增殖活躍的部位聚集了大量中性粒細(xì)胞，中性粒細(xì)胞因其免疫特性，在腫瘤微環(huán)境中會發(fā)生表型改變和功能重塑，之后釋放的細(xì)胞毒性介質(zhì)、蛋白酶及其他因子可導(dǎo)致機(jī)體正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化[4]。中性粒細(xì)胞還可下調(diào)腫瘤細(xì)胞中E鈣黏蛋白(e-cadherin，E-cad)的表達(dá)，促進(jìn)癌細(xì)胞的遷移和侵襲[5]。研究還發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞通過釋放活化型基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metallopeptidase 9 ,MMP-9)或者促使腫瘤細(xì)胞表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)促進(jìn)新生血管生成，在腫瘤模型實驗中利用藥物抑制中性粒細(xì)胞向腫瘤組織部位運(yùn)動，可顯著抑制腫瘤新生血管的形成，明顯降低腫瘤細(xì)胞的血管外滲活動[6]。在腫瘤微環(huán)境中重塑后的中性粒細(xì)胞還具有類似髓源抑制細(xì)胞的功能，可產(chǎn)生精氨酸酶1(arginase 1)，減少細(xì)胞外精氨酸合成,抑制T淋巴細(xì)胞的增殖，另外在腫瘤無限制增殖造成的局部低氧環(huán)境可以導(dǎo)致免疫抑制性中性粒細(xì)胞增多，可抑制自然殺傷細(xì)胞的功能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移[7]。

1.2淋巴細(xì)胞與腫瘤在對腫瘤的細(xì)胞免疫中淋巴細(xì)胞起著重要作用。淋巴細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)根據(jù)主要功能細(xì)胞不同分為兩個類別，分別為T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫和B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫。其中以T淋巴細(xì)胞為主，T淋巴細(xì)胞可直接殺滅腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與擴(kuò)散。但是隨著腫瘤進(jìn)程的發(fā)展，一些腫瘤因子可抑制T淋巴細(xì)胞的生成，影響T淋巴細(xì)胞殺傷能力，最終導(dǎo)致細(xì)胞免疫水平降低。T淋巴細(xì)胞具有細(xì)胞免疫和免疫調(diào)節(jié)雙重功能，又可分為CD4+和CD8+兩個主要亞群。CD4+細(xì)胞又被稱為輔助性T細(xì)胞，可以調(diào)節(jié)其他T淋巴細(xì)胞的免疫反應(yīng)，并且通過輔助B細(xì)胞分泌抗體參與體液免疫；CD8+細(xì)胞是一種細(xì)胞毒反應(yīng)細(xì)胞，可以直接殺傷細(xì)胞，因此在T淋巴細(xì)胞反應(yīng)模式中，CD4+和CD8+淋巴細(xì)胞可反映機(jī)體免疫能力的高低強(qiáng)弱。腫瘤病人外周血淋巴細(xì)胞數(shù)量減少和功能缺陷可導(dǎo)致病人免疫功能下降。檢測外周血淋巴細(xì)胞水平，可直接反映病人體內(nèi)的免疫水平及腫瘤發(fā)生發(fā)展情況，因此淋巴細(xì)胞已經(jīng)被認(rèn)為是一種有效診斷篩查腫瘤并預(yù)測腫瘤預(yù)后轉(zhuǎn)歸的指標(biāo)。

1.3血小板與腫瘤在1872年就有報道血小板增多與惡性腫瘤存在關(guān)聯(lián)。Levin 研究發(fā)現(xiàn)約38%無法手術(shù)治療的晚期惡性腫瘤病人存在血小板增多，并且血小板增多可增加血栓發(fā)生風(fēng)險[8]。Gasic 在小鼠腫瘤轉(zhuǎn)移模型的研究中發(fā)現(xiàn)，使用抗血小板抗體降低血小板計數(shù)可減少腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生，在輸注含血小板成分的血漿后這種現(xiàn)象發(fā)生逆轉(zhuǎn)[9]。后續(xù)研究表明血小板功能異常也能降低轉(zhuǎn)移發(fā)生，在灰色血小板綜合征中，由于缺乏ɑ顆粒，轉(zhuǎn)移率降低了80%。由于腫瘤部位持續(xù)炎癥和組織重塑可釋放VEGF和二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)等刺激巨核細(xì)胞分化，腫瘤與正常組織相互作用也可產(chǎn)生大量炎癥因子如白介素-6(interleukin 6，IL-6)，激發(fā)巨核細(xì)胞分裂形成血小板，導(dǎo)致血小板增多，并可誘導(dǎo)血小板聚集，形成血栓。血小板中含有大量生物活性生長因子和細(xì)胞因子,在正常傷口愈合過程中發(fā)揮重要作用,但在腫瘤中卻是有害的，因為血小板釋放的炎癥介質(zhì)如VEGF、IL、MMP以及抗凋亡因子等，可導(dǎo)致腫瘤增殖轉(zhuǎn)移，并且誘發(fā)更多的炎癥細(xì)胞參與這一過程，釋放過量的炎癥介質(zhì)造成正常細(xì)胞損傷、基因突變等，促進(jìn)正常細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化、腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移等[10]。

中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板在腫瘤中會隨著病程的進(jìn)展而變化，所以研究NLR、PLR不僅可以反映機(jī)體炎癥反應(yīng)程度，也可以反映機(jī)體抗腫瘤作用強(qiáng)弱，NLR、PLR比值增大說明機(jī)體炎癥反應(yīng)增加，對腫瘤免疫能力減弱，易發(fā)生腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移，最終導(dǎo)致較差的病人預(yù)后。

2 NLR、PLR在婦科腫瘤中的研究進(jìn)展

2.1外陰癌全球每年外陰癌發(fā)病人數(shù)約10萬人，其中90%的病人病理類型為外陰鱗癌。早期外陰癌手術(shù)治療后預(yù)后較好，5年生存率可達(dá)90%。然而仍有一部分病人術(shù)后會發(fā)生復(fù)發(fā)，現(xiàn)階段除了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可作為病人預(yù)后的預(yù)測因素，尚無其他標(biāo)志物用于外陰癌的臨床管理。熊巍在對外陰鱗癌NLR表達(dá)的診斷價值研究發(fā)現(xiàn)NLR可以作為外陰鱗癌與外陰上皮內(nèi)瘤變的術(shù)前診斷生物學(xué)指標(biāo)，而最佳界限值為2.01[11]。在另一項對外陰鱗癌的回顧性研究結(jié)果顯示淋巴結(jié)陽性的病人術(shù)前外周血NLR和PLR明顯高于淋巴結(jié)陰性者，這提示術(shù)前外周血NLR和PLR與淋巴結(jié)受累情況可能存在關(guān)系[12]。

2.2宮頸癌宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤，每年約有50萬新發(fā)病例和27.5萬死亡病例，其中約1/3的宮頸癌病人死于腫瘤復(fù)發(fā)。研究表明NLR、PLR和腫瘤病理特征相關(guān)，但由于研究設(shè)計、樣本大小和病人的差異，導(dǎo)致爭議的存在。楊軍文在對76例宮頸癌的研究中發(fā)現(xiàn)NLR與宮頸浸潤深度、淋巴結(jié)情況、病理級別及FIGO期別相關(guān)，單因素分析顯示NLR是影響預(yù)后因素，與腫瘤無病生存期(disease free survival，DFS)有關(guān)[13]。在一項NLR與宮頸癌臨床病理特征及預(yù)后關(guān)系的meta分析中發(fā)現(xiàn)NLR可預(yù)測總生存率(overall survival，OS)和DFS，NLR與腫瘤直徑、臨床期別、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān),但考慮 meta 分析的局限性,需要進(jìn)一步的大樣本研究,以更好地了解 NLR在宮頸癌的預(yù)后價值。在NLR與宮頸癌放化療效果的研究方面，周文毓對宮頸癌新輔助化療前NLR進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)NLR可預(yù)測新輔助化療療效，預(yù)測療效最佳值為2.0，在病人預(yù)后評估中高NLR組病人的OS和DFS均顯著低于低NLR組[14]。在NLR與宮頸癌放療及同步放化療療效及預(yù)后關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)NLR與放療療效相關(guān)，高NLR是影響OS的獨立危險因素,高NLR組1年、3年OS低于低NLR組[15]。Wang等[16]對515例宮頸癌病人進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，隨著腫瘤進(jìn)展，NLR和PLR持續(xù)性升高，NLR升高與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和宮頸間質(zhì)浸潤深度相關(guān)，而PLR僅與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。在早期宮頸癌的預(yù)后研究提示PLR與腫瘤預(yù)后并無相關(guān)性[17]。

2.3子宮內(nèi)膜癌子宮內(nèi)膜癌在我國婦科惡性腫瘤中其發(fā)病率僅次于宮頸癌。根據(jù)子宮內(nèi)膜癌分子特征及發(fā)病機(jī)制不同分為雌激素依賴型(I型)和非雌激素依賴型(II型)，其中以I型最為常見。病人在腫瘤早期因陰道流血等典型癥狀就診而被確診，大部分I型病人有較好的預(yù)后，II 型的病人的預(yù)后較差。然而大概20%的I型病人也具有不良預(yù)后，尋找客觀準(zhǔn)確的生物標(biāo)志物用以危險分層，指導(dǎo)治療管理是必要的。在一項對161例子宮異常出血或子宮內(nèi)膜增厚的病人NLR和PLR的研究發(fā)現(xiàn)：子宮內(nèi)膜癌病人NLR明顯高于子宮內(nèi)膜增生的病人和健康人群，PLR在三組中無明顯差異[18]。在另一項子宮內(nèi)膜癌與NLR的研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌術(shù)前高NLR組和低 NLR組病人在腫瘤分期、病理分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肌層浸潤深度及腫瘤大小方面有明顯差異，高NLR是病人術(shù)后復(fù)發(fā)及死亡的獨立危險因素[19]，故子宮內(nèi)膜癌病人術(shù)前NLR值可能對子宮內(nèi)膜癌預(yù)后預(yù)測有一定價值。在對 733例子宮內(nèi)膜癌病人臨床病理及5年隨訪資料進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前NLR、PLR水平在子宮內(nèi)膜癌病人中均具有獨立的預(yù)后價值，并且NLR和PLR水平與病理級別存在密切關(guān)系[20]。此外有研究表明術(shù)前NLR和PLR可以確定子宮內(nèi)膜癌病人宮頸間質(zhì)受累的危險性，關(guān)注術(shù)前NLR、PLR水平可以幫助挑選那些應(yīng)該特別關(guān)注是否累及宮頸基質(zhì)的病人。

2.4子宮肉瘤子宮肉瘤是臨床上較罕見的婦科惡性腫瘤，常被誤診為子宮肌瘤或子宮腺肌癥等良性疾病，究其原因是由于缺乏靈敏度和特異度較佳的檢測指標(biāo)，雖然有研究表明血清CA125可作為子宮肉瘤的術(shù)前診斷指標(biāo)，但仍有爭議。在一項比較NLR和CA125對子宮肉瘤的診斷價值研究中，采用ROC曲線得出NLR、CA125最佳界值為2.12和27.5，研究結(jié)果顯示在子宮肉瘤術(shù)前診斷中,NLR診斷水平明顯高于CA125[21]。在一項子宮肉瘤術(shù)前NLR診斷效能的研究顯示NLR在子宮肉瘤術(shù)前診斷敏感度低于白細(xì)胞計數(shù)和中性粒細(xì)胞計數(shù),但是其特異性在三者中最高，因此術(shù)前NLR檢測可以作為子宮肉瘤術(shù)前輔助檢測指標(biāo)[22]。而PLR與子宮肉瘤的相關(guān)性研究目前國內(nèi)外未見有報道。

2.5卵巢癌卵巢癌是婦科惡性腫瘤死亡率最高的腫瘤[23]，每年死于卵巢癌的病人約有14萬例。卵巢癌病人通常存在全身炎癥反應(yīng)，中性粒細(xì)胞、血小板計數(shù)較正常人偏高。王鑫、張虹[24]研究發(fā)現(xiàn)NLR對卵巢癌診斷的靈敏度和特異度較高，并且NLR和CA-125聯(lián)合檢測可明顯提高上皮源性卵巢癌早期診斷的靈敏度和特異度。近年來研究提示NLR具有鑒別CAl25陰性的卵巢癌的能力，在預(yù)測卵巢癌病人PFS和OS方面優(yōu)于CAl25[25]。Feng等[26]對875例接受手術(shù)治療但沒有進(jìn)行化療的晚期漿液性卵巢癌病人的研究發(fā)現(xiàn)NLR對PFS有較高的預(yù)測價值，但對OS的預(yù)測價值不大。而另外一項對165例初治卵巢癌病人的的研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前NLR水平與腫瘤期別、惡性腹水、CAl25水平、減瘤手術(shù)效果及血紅蛋白水平等有關(guān)，在預(yù)后方面，高NLR組的PFS和OS明顯小于低NLR組，多因素分析提示NLR是卵巢癌病人PFS、0S的獨立預(yù)后因素[27]。在卵巢癌化療方面高NLR組病人對劑量-密集輔助化療藥物敏感性較低，而低NLR組病人則較敏感，提示NLR對選擇化療藥物有一定參考價值[28]。

在卵巢癌病人中發(fā)生血小板增多的比例高達(dá)38%,血小板增多與期別、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及是否進(jìn)行根治性手術(shù)相關(guān)，血小板增多的卵巢癌病人PFS和OS明顯縮短，所以血小板增多是上皮性卵巢癌病人術(shù)后復(fù)發(fā)或死亡的獨立危險因素[29]。卵巢癌病人預(yù)后與期別和能否進(jìn)行最佳的減瘤手術(shù)密切相關(guān)，病人免疫功能也可以影響卵巢癌病人的預(yù)后，腫瘤浸潤部位的T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞增高可延長卵巢癌病人PFS,卵巢癌病人常表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞計數(shù)降低，進(jìn)而影響治療效果和預(yù)后[30]。所以PLR逐漸成為國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點。PLR不僅與癌癥病人血栓形成和全身炎癥狀態(tài)密切相關(guān)，術(shù)前PLR升高的卵巢癌病人與PLR正常者相比預(yù)后更差，PLR高于300的病人中位生存期為14.5月，明顯低于PLR小于300的37.4月，Cox’s多因素分析顯示PLR與卵巢癌期別及術(shù)后殘留病灶都可作為評價卵巢癌病人的預(yù)后指標(biāo)，所以PLR升高的卵巢癌病人病情較重，預(yù)后較差[31]。另有研究報道卵巢癌病人中PLR比NLR更具PFS和OS預(yù)測價值[24]。

3 總結(jié)

綜上所述，NLR、PLR作為全身炎癥反應(yīng)的重要生物學(xué)標(biāo)志物，其值升高在包括婦科腫瘤在內(nèi)的多種腫瘤發(fā)生發(fā)展及預(yù)后評估中存在重要價值，但目前有關(guān)研究是一些小樣本的回顧性研究，并且研究結(jié)果存在沖突之處，另外NLR和PLR的最佳界值在同一腫瘤的不同報道中仍有所不同，因此目前仍需要依靠系統(tǒng)性的、多中心的前瞻性大規(guī)模研究對進(jìn)一步了解NLR和PLR在腫瘤中的應(yīng)用價值意義，從而為臨床上腫瘤的診斷、治療和預(yù)后提供一種經(jīng)濟(jì)、有效的方法。