鱉甲煎丸聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝肝纖維化臨床觀察

薛建華，成揚(yáng)，陳建杰，吳香香

(1.上海市浦東新區(qū)傳染病醫(yī)院，上海 201299；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 201203；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437)

肝纖維化是慢性肝病尤其是慢性乙型肝炎進(jìn)展過(guò)程中十分重要的病理階段，肝纖維化出現(xiàn)的原因是由于感受了致病因素，從而引發(fā)了肝臟內(nèi)在的結(jié)締組織出現(xiàn)了病理性的異常增生，因此肝纖維化是所有的慢性肝病尤其是進(jìn)展性肝病所共有的病理學(xué)基礎(chǔ)，并且也是朝肝硬化發(fā)展的必經(jīng)之路。在這個(gè)過(guò)程中，肝組織的損傷進(jìn)一步加重，如果組織損傷沒有得到控制則將進(jìn)展至肝硬化的程度，更有甚者發(fā)展為原發(fā)性肝細(xì)胞癌。近期有權(quán)威臨床研究文獻(xiàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證并闡明了這一觀點(diǎn)，就是肝組織的纖維化甚至于嚴(yán)重的肝組織纖維化通過(guò)干預(yù)，是能夠發(fā)生逆轉(zhuǎn)改變的[1-3]。所以，對(duì)患者進(jìn)行抗肝纖維化的干預(yù)治療在慢性肝病的纖維化階段乃至早期肝硬化階段尤為重要[4]。慢性乙肝肝組織纖維化的出現(xiàn)以及進(jìn)展，是個(gè)十分復(fù)雜而系統(tǒng)的過(guò)程，單就從慢性乙型病毒性肝炎而論，僅僅通過(guò)對(duì)患者給予針對(duì)乙肝病毒的抗病毒治療，并不能夠做到徹底阻止肝組織纖維化的出現(xiàn)以及發(fā)展。

復(fù)方中成藥鱉甲煎丸具有阻止肝組織纖維化的功效[5-6]，但絕大多數(shù)關(guān)于鱉甲煎丸的臨床對(duì)照研究的觀察點(diǎn)基本在于對(duì)病毒性肝炎肝硬化患者的血清學(xué)指標(biāo)方面[7-8]。通過(guò)盡可能的早期診斷方法，盡快盡早確定肝組織纖維化的程度，是在慢性乙型肝炎診治過(guò)程中十分重要的一個(gè)環(huán)節(jié)，同時(shí)也是判斷本病預(yù)后及相關(guān)并發(fā)癥及最終結(jié)局的重要方面。雖然肝穿刺組織病理活檢為目前全球公認(rèn)的相對(duì)金標(biāo)準(zhǔn)，但是通過(guò)反復(fù)進(jìn)行肝組織活檢來(lái)判斷肝纖維化的程度是不切合實(shí)際的。通過(guò)FibroScan即肝臟瞬時(shí)彈性成像技術(shù)，來(lái)判斷并評(píng)估肝臟的硬度值及肝纖維化程度是一種新檢查手段，目前已經(jīng)有大量的研究證實(shí)此類檢查具有無(wú)創(chuàng)傷、高靈敏度、高可靠性、極強(qiáng)的可重復(fù)性等優(yōu)勢(shì)[9-12]，隨著醫(yī)療業(yè)務(wù)的發(fā)展，在我國(guó)的肝病診療界，已經(jīng)受到了廣泛的認(rèn)同，其臨床應(yīng)用價(jià)值也得到了專家的認(rèn)可，形成了共識(shí)。本臨床研究以CHB患者處于纖維化階段為研究對(duì)象，通過(guò)對(duì)患者進(jìn)行FibroScan肝纖維化程度檢測(cè)，比較鱉甲煎丸對(duì)乙肝肝纖維化的治療效果，為臨床方案提供相應(yīng)的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用2015年1月1日—2018年6月30日期間上海市浦東新區(qū)傳染病醫(yī)院即曙光醫(yī)院浦東肝病分院收治的門診患者共120例,隨機(jī)分成兩組。其中治療組60例，男38例，女22例；年齡26～64(42.23±11.54)歲;病程5～15年。對(duì)照組60例，男35例，女25例;年齡27～65(45.67±14.38)歲; 病程4～16年。兩組患者在性別構(gòu)成比、年齡大小、病程長(zhǎng)短及病情輕重等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)年齡在18～65歲，性別不限；2)診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合修訂的2015版《慢性乙型肝炎防治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；3)根據(jù)指南需要給予抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者；4)FibroScan中E值及影像學(xué)(B超、CT、MRI 等) 檢查提示肝纖維化或肝硬化且child評(píng)分為A級(jí)；5)血清總膽紅素低于30 μmol/L。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)診斷為肝衰竭的慢性乙型肝炎患者；2)其他嗜肝病毒所引起的肝硬化或者肝纖維化的患者；3)肝硬化發(fā)展到失代償期的患者；4)酒精性肝硬化的患者；5)合并心、肺、內(nèi)分泌、血液等系統(tǒng)的嚴(yán)重疾病患者；6)24周內(nèi)曾服用或使用過(guò)口服核苷(酸)類抗病毒藥物、各類干擾素、各類免疫調(diào)節(jié)劑以及其他具有治療肝組織纖維化功能藥物的患者；7)處于準(zhǔn)備妊娠、妊娠期或正在哺乳期的婦女。

1.4 治療方法

治療組患者口服鱉甲煎丸(國(guó)藥集團(tuán)中聯(lián)藥業(yè)有限公司)，3 g/次，3次/d;口服抗病毒藥物恩替卡韋分散片(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)進(jìn)行抗病毒治療，0.5 mg,每日1次，臨睡前空腹服用。對(duì)照組僅給予口服抗病毒藥物恩替卡韋分散片(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)進(jìn)行抗病毒治療，0.5 mg,每日1次，臨睡前空腹服用。兩組均治療24周。

1.5 觀察指標(biāo)

分別在治療前及治療后進(jìn)行監(jiān)測(cè)。1)肝功能: 血清丙氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、血清白蛋白(ALB)、血清總膽紅素(TBIL)；2)HBV-DNA定量、HBsAg定量；3)FibroScan中CAP值。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后肝功能情況比較

兩組患者治療后均較治療前ALT水平、ALB水平、TBIL水平有改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療后治療組與對(duì)照組ALT水平比較，治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后肝功能的變化情況比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05;與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05。

2.2 兩組患者治療前后HBsAg定量、HBV-DNA定量比較

兩組患者治療后HBV-DNA水平均較治療前改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但治療后兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);兩組治療前后比較及治療后的組間比較HBsAg水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后HBsAg、HBV-DNA的變化情況比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05。

2.3 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)FibroScan中CAP值比較

兩組CAP值均在治療后較治療前有改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療組治療后優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)FibroScan中CAP值比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05; 與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05。

3 討論

中醫(yī)藥治療肝纖維化，具有從內(nèi)在調(diào)控，辨證論治的特點(diǎn)，而且中藥復(fù)方制劑可以針對(duì)肝纖維化不同的分型、不同的病因、不同的發(fā)展環(huán)節(jié)進(jìn)行多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的針對(duì)干預(yù)，有效發(fā)揮對(duì)肝纖維化的抑制及逆轉(zhuǎn)肝纖維化的作用，同時(shí)中醫(yī)藥也具有免疫調(diào)控、細(xì)胞調(diào)控、生態(tài)平衡調(diào)控等功能[13-15]。鱉甲煎丸主要由鱉甲膠、露蜂房、陳阿膠、柴胡、制半夏、炒黃芩、川厚樸、桂枝、白芍、黨參、牡丹皮、桃仁、凌霄花和制大黃等組成。根據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，鱉甲煎丸能夠抑制膠原的合成、對(duì)肝組織細(xì)胞外基質(zhì)代謝具有改善作用，同時(shí)又可以阻止炎癥因子的釋放，抗氧化和改善微循環(huán)的作用效果也比較卓著，因此鱉甲煎丸可以顯著緩解慢性肝炎的肝纖維化進(jìn)程與速度。鱉甲煎丸目前已經(jīng)在臨床上被廣泛應(yīng)用于治療慢性病毒性肝炎引起的早期肝硬化及肝纖維化[16]。在診斷肝硬化及肝纖維化手段方面，既往被公認(rèn)的相對(duì)金標(biāo)準(zhǔn)為肝穿刺下的肝組織學(xué)病理檢查[17]，但其具有一定的創(chuàng)傷性，同時(shí)患者依從性較差，同時(shí)肝組織穿刺術(shù)無(wú)法做到反復(fù)多次檢查，而其他的諸如透明質(zhì)酸等血液肝纖維指標(biāo)檢驗(yàn)缺乏敏感性，容易導(dǎo)致漏診誤診，進(jìn)而不利于疾病的早期診斷和早期預(yù)測(cè)。肝臟瞬時(shí)彈性成像技術(shù)FibroScan檢查，具有非創(chuàng)傷性的特點(diǎn)，可以通過(guò)對(duì)肝臟硬度值的測(cè)定，早期診斷肝硬化與肝纖維化，具有重復(fù)性高，操作簡(jiǎn)便的優(yōu)勢(shì)，目前臨床中隨著不斷的開展及臨床研究，已經(jīng)在一定程度上具備了部分取代肝組織穿刺的能力，也受到了專家的一致認(rèn)可[18]。本臨床結(jié)果證實(shí)了鱉甲煎丸聯(lián)合恩替卡韋分散片治療慢性乙肝肝纖維化的中西醫(yī)結(jié)合療法，能夠有效改善慢性乙肝患者的肝纖維化，同時(shí)研究表明其具有一定的改善肝細(xì)胞炎癥的作用，較單用恩替卡韋治療，具有一定的優(yōu)勢(shì)，值得推廣應(yīng)用。