雷公藤多苷與復(fù)方甘草酸苷配合抗組胺藥治療特應(yīng)性皮炎療效對比

張麗霞 王倩 趙蓓 盧葳 段西凌

[摘要]目的：觀察雷公藤多苷與甘草酸制劑分別聯(lián)合抗組胺藥治療特應(yīng)性皮炎（Atopic dermatitis，AD）的療效。方法：將80例特應(yīng)性皮炎（AD）患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為雷公藤組及甘草酸苷組。其中甘草酸苷組給予甘草酸制劑+枸地氯雷他定+依巴斯汀治療;雷公藤組除給予雷公藤多苷代替甘草酸制劑外，其余治療同甘草酸苷組，治療期間每2周觀察患者治療前后臨床癥狀積分（SCORAD評分及VAS評分）、白細(xì)胞介素-4（IL-4）、干擾素-γ（INF-γ）、血常規(guī)、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)變化及不良反應(yīng)發(fā)生情況，計(jì)算相關(guān)指標(biāo)下降百分比，共觀察8周。結(jié)果：在2周后觀察到雷公藤組及甘草酸苷組患者病情均有緩解，雷公藤組癥狀有效改善率為40%，明顯高于甘草酸苷組的22.5%;追蹤病情至8周，雷公藤組癥狀有效改善率為94.7%，明顯高于甘草酸苷組的73.6%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。每2周檢測相關(guān)指標(biāo)并進(jìn)行分析，各個(gè)時(shí)間點(diǎn)雷公藤組各相關(guān)指標(biāo)下降（上升）百分比較甘草酸苷組下降（上升）速度更快，且在2周左右各指標(biāo)下降（上升）最快，之后各百分比下降（上升）速度減慢。兩組藥物療效均與藥物在體內(nèi)積累有直接關(guān)系。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較：雷公藤多苷白細(xì)胞降低發(fā)生率較甘草酸苷組增多，多發(fā)生在治療2～4周，停止用藥后給予升白片對癥治療，可恢復(fù)正常。甘草酸制劑引起面部水腫2例，停藥后可恢復(fù)正常。結(jié)論：雷公藤多苷配合抗組胺藥較甘草酸制劑配合抗組胺藥治療AD具有治療起效快，療效更持久特點(diǎn)。

[關(guān)鍵詞]特應(yīng)性皮炎;雷公藤多苷;甘草酸苷;抗組胺藥物;白細(xì)胞介素-4;療效

[中圖分類號]R751.05? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2019）02-0073-04

Abstract：? Objective? To observe the effect of tripterygium glycosides and compound glycyrrhizin combined with antihistamines in treatment of atopic dermatitis. Methods? 80 patients with AD were divided into two groups according to random number table method： Tripterygium wilfordii group and glycyrrhizin group， Glycyrrhizin group was given glycyrrhizic acid preparation + desloratadine citrate + ebastine treatment scheme， Tripterygium wilfordii group was given Tripterygium wilfordii polyglycosides instead of glycyrrhizin preparation， the rest of the treatment was the same， observed for 8 weeks.The clinical symptom scores （SCORAD score and VAS score）， IL-4， INF-γ， blood routine， eosinophil count change and adverse reaction were observed every 2 weeks before and after treatment， and the decrease percentage was also calculated （pre treatment index treatment index） /pre treatment index. Results? After 2 weeks， the condition of Tripterygium wilfordii group and glycyrrhizin group were relieved. The effective improvement rate of Tripterygium wilfordii group was 40% ， which was significantly higher than that of glycyrrhizin group （22.5% ）.After 8 weeks， the effective improvement rate of the Tripterygium wilfordii group was 94.7%， which was still significantly higher than that of the glycyrrhizin group （P<0.05） .By analyzing the related indicators detected every two weeks， it was found that the percentage of related indicators in Tripterygium wilfordii group decreased （increased） faster than that in glycyrrhizin group at each time point， and the index decreased （increased） fastest in about 2 weeks， then the percentage decreased （increased） slowed down.The efficacy of both groups was directly related to the accumulation of drugs in vivo.The incidence of adverse reaction： the incidence of leucocytosis of Tripterygium wilfordii was increased more than that in the experimental group， which occurred more in the 2-4 week treatment. Two cases of facial edema were caused by glycyrrhizin preparation. Conclusion? Tripterygium wilfordii polyglycoside combined with antihistamine is more effective than glycyrrhizic acid combined with antihistamine in the treatment of AD.

Key words： atopic dermatitis; tripterygium wilfordii glycosides; glycyrrhizin preparation; antihistamine; IL-4; curative effect

AD是皮膚科發(fā)病率及復(fù)發(fā)率最高的疾病之一，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜[1]，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和工作。激素療法是目前用于治療AD最常用的方法，但激素也是患者最懼怕的藥物之一。而雷公藤多苷與甘草酸制劑是最常用激素的有效替代藥物，本文目的在于比較雷公藤多苷與甘草酸制劑配合抗組胺藥治療特應(yīng)性皮炎的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選取2016年1月-2018年5月在四川省人民醫(yī)院皮膚科門診治療的80例AD患者為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為雷公藤組及甘草酸苷組，每組各40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合特應(yīng)性皮炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的中國標(biāo)準(zhǔn)：張氏標(biāo)準(zhǔn)[1];②年齡12～60歲，性別不限，病程均大于2個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心、肺、肝、腎疾病及高血壓不穩(wěn)定者;②妊娠期或哺乳期婦女;③治療前7d系統(tǒng)應(yīng)用過皮質(zhì)類固醇及免疫抑制劑者;④器官移植術(shù)后，其他免疫功能低下及神經(jīng)、精神疾病者;⑤嚴(yán)重感染者;⑥對本研究所用藥物過敏者。兩組患者性別、年齡等基本資料比較無明顯差異，入組的兩組患者中各有2例因在治療過程中產(chǎn)生不良反應(yīng)終止實(shí)驗(yàn)，其余均完成實(shí)驗(yàn)。見表1。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：0～2周：甘草酸苷組給予甘草酸制劑+枸地氯雷他定+依巴斯汀治療方案，其中口服復(fù)方甘草酸苷膠囊，2粒/次，3次/d（哈藥三精，每粒含甘草酸苷25mg，國藥準(zhǔn)字H20080006）。雷公藤組給予雷公藤多苷+枸地氯雷他定+依巴斯汀方案，其中口服雷公藤多苷片，20mg/次，3次/d（上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，雷公藤多苷：10mg/片，國藥準(zhǔn)字Z31020415）;2～8周：每2周減1次雷公藤多苷及甘草酸制劑劑量，逐漸減少劑量直至停止使用，療程共8周。兩組同時(shí)給予枸地氯雷他定（8.8mg/次，qn）+依巴斯?。?0mg/次，qd）。兩組外用藥物治療按照皮膚科外用藥治療原則：滲出明顯部位給予3%硼酸液濕敷治療，無滲出部位給予地奈德乳膏治療，有感染部位聯(lián)合使用夫西地酸乳膏。

1.2.2 觀察指標(biāo)：每2周進(jìn)行療效評估及相關(guān)指標(biāo)檢測：IL-4、INF-γ、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)水平變化，每2周檢測治療后相關(guān)指標(biāo)下降百分比，即（治療前-治療后）指標(biāo)/治療前指標(biāo)×100%。兩組間療效評估采用SCORAD評分[2]評價(jià)皮損變化;采用視覺模擬尺度（VAS）評分法[3]對患者瘙癢程度進(jìn)行評分，分值為0～10分，SCORAD及VAS評分總和下降50%以上為有效改善，記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。采用ELISA法測定IL-4、INF-γ變化水平，ELISA檢測試劑盒購于上海森雄科技實(shí)業(yè)有限公司。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料用（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，重復(fù)測量兩因素方差分析法統(tǒng)計(jì)分析實(shí)驗(yàn)組和對照組中血清IL-4、IFN-γ水平、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降百分比，兩組患者在不同時(shí)間點(diǎn)治療有效改善率為計(jì)數(shù)資料，以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，按照檢驗(yàn)水準(zhǔn)a=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較：在治療2周后雷公藤組及甘草酸苷組患者病情均有緩解，糜爛滲出很快被控制，新發(fā)皮損減少，雷公藤組與甘草酸苷組癥狀有效改善率分別為50%和22.5%，雷公藤組有效改善率明顯高于甘草酸苷組，兩組病情改善率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示雷公藤組起效更快。追蹤病情至8周，雷公藤組癥狀有效改善率（94.7%）顯著高于甘草酸苷組（73.6%），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組IL-4、IFN-γ水平及嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比較：治療前，兩組間IL-4、IFN-γ水平及嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)無明顯差異（P>0.05），治療后每2周檢測相關(guān)指標(biāo)百分比，采用重復(fù)測量兩因素方差分析法，發(fā)現(xiàn)雷公藤組IL-4及嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)相關(guān)指標(biāo)下降百分比較甘草酸苷組下降速度更快，且在2周左右各指標(biāo)下降最快 （P<0.05），之后各百分比下降速度減慢，IFN-γ水平恰恰相反，較急性期數(shù)值逐漸升高，且在2周左右各指標(biāo)上升最快 （P<0.05），之后各百分比上升速度減慢。此結(jié)果與臨床療效一致，多考慮與藥物減量有關(guān)，提示兩種藥物療效均與藥物在體內(nèi)積累直接相關(guān)。時(shí)間和分組存在交互作用（P<0.05），說明時(shí)間因素（即2周、4周、6周）的作用隨分組（即雷公藤組與甘草酸苷組）的不同而不同。隨著時(shí)間延長，雷公藤組患者相關(guān)指標(biāo)較甘草酸苷組下降速度更快，也提示雷公藤療效相較于甘草酸苷組對于藥物體內(nèi)積累的依賴性更小。見表3～5。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率：雷公藤組血常規(guī)檢測出現(xiàn)白細(xì)胞降低2例，均發(fā)生在治療后2～4周，停止用藥后給予升白片對癥治療可恢復(fù)正常，甘草酸苷組未發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞減低。甘草酸苷組引起面部水腫2例，停藥后可恢復(fù)正常。

3? 討論

AD是一種慢性免疫異常性皮膚病，皮損特征為瘙癢性濕疹樣皮疹改變，其血清IgE水平增高伴有組織和外周血中嗜酸粒細(xì)胞增多。雷公藤多苷及甘草酸制劑作為激素替代藥物經(jīng)常被應(yīng)用于治療AD，但對于其在臨床中的療效仍無確切定論。

中藥雷公藤多苷是從中草藥雷公藤根中提取的總苷，是一種脂溶性中草藥提取物， 其生理活性由二萜內(nèi)酯、生物堿、三萜等協(xié)同產(chǎn)生，既保留了其免疫抑制作用，又去除了很多毒副作用。因其具有多種免疫調(diào)節(jié)：抗炎、免疫抑制等， 故有“中草藥激素”之稱[4]。在臨床廣泛應(yīng)用于以下疾病：過敏性紫癜、慢性蕁麻疹、濕疹等過敏性疾病，干燥綜合癥、強(qiáng)直性脊柱炎等風(fēng)濕性疾病以及器官移植、腫瘤等[5-6]。

雷公藤多苷主要通過以下機(jī)制發(fā)揮治療作用：①調(diào)節(jié)Th1/2免疫失衡發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)能力，能顯著抑制Th2細(xì)胞免疫功能;②通過抑制巨噬細(xì)胞表面TLR4/NF-κB信號通路活化，減少炎癥介質(zhì)釋放發(fā)揮抗炎作用：比如前列腺素、白三烯、TNF-α等，降低炎癥細(xì)胞向病灶部位的趨化運(yùn)動(dòng);③降低炎癥部位血管通透性，減少滲出[7-9]。

復(fù)方甘草酸苷是目前治療AD最常用的藥物，其主要成分為β-甘草甜酸，在體內(nèi)主要代謝產(chǎn)物是18β-甘草次酸[10]，它具有與類皮質(zhì)醇樣類似的化學(xué)結(jié)構(gòu)和活性[11]，近年來常被用作激素的替代藥物，其在發(fā)揮有效抗過敏抗炎作用的同時(shí)還可以有效避免激素產(chǎn)生的副作用[12-13]。它的抗炎、抑制炎癥介質(zhì)的作用是通過阻斷花生四烯酸的代謝繼而降低磷酯酶A2的活性來實(shí)現(xiàn)的;其具有夠保護(hù)細(xì)胞膜，降低激素受體和配體的親和力[14-17];可以通過對T細(xì)胞亞群調(diào)節(jié)發(fā)揮非特異性免疫調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)胸腺外T淋巴細(xì)胞分化[18]以及NK細(xì)胞活化，調(diào)節(jié)TNF-α、IFN-γ等相關(guān)細(xì)胞因子水平發(fā)揮非特異性免疫調(diào)節(jié)作用[19]。

鑒于目前臨床上對于兩種藥物在AD治療療效上仍有爭議，本研究對80例AD患者進(jìn)行研究，比較雷公藤多苷與甘草酸制劑的治療療效。AD患者血清免疫學(xué)異常主要表現(xiàn)為以Th2占優(yōu)勢的Th1/Th2平衡失調(diào)以及由此而致相應(yīng)的細(xì)胞因子、免疫炎癥介質(zhì)分泌異常[20]。Th1細(xì)胞亞群主要產(chǎn)生以INF-γ為代表的細(xì)胞因子，Th2細(xì)胞亞群則主要產(chǎn)生IL-4為代表的細(xì)胞因子。急性期的皮損及血清中均可呈現(xiàn)IL-4表達(dá)增高和IFN-γ表達(dá)降低，Th2細(xì)胞占優(yōu)勢。在AD恢復(fù)期，IL-4的水平也升高，但較急性期明顯降低，而此期IFN-γ水平明顯增高[21]。故本文擬檢測IL-4、IFN-γ水平及嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)結(jié)合臨床癥狀來評估治療療效。

雷公藤多苷和甘草酸苷制劑均為免疫調(diào)節(jié)劑，起效時(shí)間較慢，本文AD患者均有劇烈瘙癢癥狀。在以往報(bào)道中提示：雷公藤多苷及甘草酸苷均與抗組胺藥物有協(xié)同作用[22-24]，而無拮抗作用，因此本研究均聯(lián)合新一代抗組胺藥物對癥止癢，以求迅速緩解臨床癥狀。結(jié)果提示：在2周、4周、6周、8周均可看到雷公藤多苷組有效緩解率顯著高于甘草酸苷組（P<0.05），提示雷公藤組起效更快，療效更好，且2周左右癥狀改善速度最快。比較兩組患者在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)相關(guān)指標(biāo)百分比（IL-4、IFN-γ水平及嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)），發(fā)現(xiàn)雷公藤組較甘草酸苷組改變速度更快，且在2周左右各指標(biāo)改變最快 （P<0.05），之后各百分比改變速度減慢，與臨床癥狀改善率結(jié)果一致，且時(shí)間和分組存在交互作用（P<0.05），表明隨著療程延長，雷公藤組各指標(biāo)下降或升高百分比仍高于甘草酸苷組，提示雷公藤療效于藥物在體內(nèi)積累依賴性更小，體內(nèi)免疫失衡恢復(fù)速度更快有關(guān)，至于是否預(yù)示雷公藤組復(fù)發(fā)率更低，由于時(shí)間原因本次研究未能進(jìn)一步追蹤。

不良反應(yīng)發(fā)生率方面：雷公藤組白細(xì)胞降低發(fā)生率較實(shí)驗(yàn)組增多，2例均發(fā)生在治療2～4周內(nèi)，停止用藥后給予升白片對癥治療，白細(xì)胞可恢復(fù)正常。甘草酸制劑引起面部水腫2例，2例均發(fā)生在治療4～6周內(nèi)，停藥后可恢復(fù)正常。本研究結(jié)果提示對于AD患者雷公藤多苷較甘草酸制劑具有起效快，療效更好的特點(diǎn)，可能與雷公藤多苷除了具有一般抗炎作用外，還能顯著抑制Th2細(xì)胞免疫功能。此外兩種藥物副作用相對較少，白細(xì)胞降低是雷公藤多苷早期常見不良反應(yīng)[5]，類固醇反應(yīng)是甘草酸苷常見不良反應(yīng)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并對癥處理后均可恢復(fù)[12]，其他藥物不良反應(yīng)比如長期使用雷公藤必需特別注意其對生殖腺和女性月經(jīng)的影響，本次研究尚未發(fā)生此項(xiàng)不良反應(yīng)，考慮主要與用藥時(shí)間相對較短，累積劑量較小有關(guān)。

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