艾拉莫德聯(lián)合來氟米特治療中、重度老年活動性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的效果觀察

戴 璐, 宋欣麗, 邱肖明, 張文婷, 施 堯, 廉養(yǎng)杰

(1. 陜西省西安市第五醫(yī)院 骨質(zhì)疏松科, 陜西 西安, 710082; 2. 陜西省韓城市人民醫(yī)院 骨科, 陜西 渭南, 715400)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)屬于慢性侵蝕性關(guān)節(jié)炎，好發(fā)于手、腕、足等小關(guān)節(jié)部位，臨床主要表現(xiàn)為病變部位非特異性炎癥及關(guān)節(jié)腫脹，發(fā)病多具有對稱性，病情易反復(fù)?；顒悠赗A病情進(jìn)展迅速，嚴(yán)重時可累及相應(yīng)肩、肘等大關(guān)節(jié)，晚期可引發(fā)關(guān)節(jié)畸變及脫位，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的關(guān)節(jié)障礙[1-2]。RA發(fā)病與滑膜組織中多種免疫細(xì)胞紊亂存在明顯的關(guān)系，炎癥細(xì)胞因子大量分泌是機(jī)體呈現(xiàn)炎癥反應(yīng)狀態(tài)、引發(fā)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞和骨質(zhì)損傷的關(guān)鍵因素。醋氯芬酸是治療RA的基礎(chǔ)性非甾體抗炎藥物。來氟米特屬于異唑類免疫調(diào)節(jié)劑，具有較強(qiáng)的抗增殖活動的功效。艾拉莫德除具有抗炎功效外，還可抑制免疫反應(yīng)，促進(jìn)關(guān)節(jié)損傷修復(fù)。本研究在非甾體抗炎藥物應(yīng)用基礎(chǔ)上，探討聯(lián)合服用來氟米特及艾拉莫德對老年中、重度RA患者細(xì)胞因子、骨代謝的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年6月—2017年12月西安市第五醫(yī)院骨質(zhì)疏松科收治的活動性RA老年患者108例，均符合美國風(fēng)濕病學(xué)(ACR)對中、重度RA的界定標(biāo)準(zhǔn): 腫脹及觸痛關(guān)節(jié)均≥4個，血清C反應(yīng)蛋白>5 mg/L, 紅細(xì)胞沉降率>28 mm/h, 類風(fēng)濕活動指數(shù)(DAS 28)≥3.2分，病情活動度達(dá)到中、重度[3]。采用計算機(jī)隨機(jī)數(shù)字法將患者分為2組，每組54例。對照組男21例，女33例; 年齡60～88歲，平均(72.58±8.61)歲; 病程1.5～8.0年，平均(5.52±2.85)年; 歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟制定的改良DAS (3變量)(DAS 28-3)評分4.52～7.66分，平均(6.38±0.82)分; 中等活動性(DAS 28-3評分>3.2～5.1分) 12例，高等活動性(DAS 28-3評分>5.1分) 42例。觀察組男18例，女36例; 年齡60～85歲，平均(72.43±8.69)歲; 病程1.5～7.0年，平均(5.59±2.80)年; DAS 28-3評分4.46～7.61分，平均(6.41±0.80)分; 中等活動性10例，高等活動性44例。2組患者性別、年齡、病程、DAS 28-3評分及活動性分布比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn): 符合活動性RA診斷標(biāo)準(zhǔn); 年齡≥60歲; 無藥物過敏史; 神志清醒，可配合治療; 本人或家屬知情。排除標(biāo)準(zhǔn): 合并肝臟損害及乙型、丙型肝炎血清學(xué)指標(biāo)陽性者; 合并活動性胃腸疾病者; 合并腎功能不全者; 存在免疫缺陷或未控制的感染性疾病者; 存在骨髓發(fā)育不良者; DAS 28-3評分≤3.2分者。

1.2 治療方法

入選者均接受常規(guī)的消炎止痛(醋氯芬酸)、補(bǔ)鈣(鈣爾奇)及保護(hù)胃黏膜(奧美拉唑)等對癥治療。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上服用來氟米特片(蘇州長征-欣凱制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000550)治療，前3 d服用20 mg/次, 2次/d, 此后1次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加服艾拉莫德片(先聲藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110084), 早、晚飯后服用, 25 mg/次, 2次/d。2組患者均持續(xù)用藥3個月。

1.3 觀察指標(biāo)

① 比較2組治療前后DAS 28-3評分、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)晨僵時間; ② 測定并比較2組治療前后血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-1(sTREM-1)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、類風(fēng)濕因子(RF)、1型膠原氨基末端肽(NTX-1)、β-膠原降解產(chǎn)物(β-CTX)、總I型膠原氨基端延長肽(TPINP)及25羥維生素D[25(OH)D]; ③ 比較2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效評價

療效評價分為明顯改善、改善、無效3個等級。明顯改善: 臨床癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，相關(guān)指標(biāo)改善超過75%; 改善: 臨床癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)，相關(guān)指標(biāo)改善超過30%; 無效: 臨床癥狀、體征未發(fā)生改變，甚至存在惡化趨勢。以明顯改善+改善計算總有效率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 2組患者治療前后DAS 28-3評分及關(guān)節(jié)功能指標(biāo)變化比較

治療前, 2組DAS 28-3評分、關(guān)節(jié)腫脹個數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛個數(shù)及關(guān)節(jié)晨僵時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后, 2組DAS 28-3評分顯著降低，關(guān)節(jié)腫脹個數(shù)和關(guān)節(jié)壓痛個數(shù)顯著減少，關(guān)節(jié)晨僵時間顯著縮短，且觀察組DAS 28-3評分及關(guān)節(jié)功能指標(biāo)顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2 2組血清炎癥因子變化比較

治療前, 2組血清TNF-α、sTREM-1、ESR及RF水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后, 2組4項血清炎癥因子水平均顯著下降，且觀察組下降程度較對照組更為顯著(P<0.05)。見表2。

表1 2組患者治療前后DAS 28-3評分及關(guān)節(jié)功能指標(biāo)變化比較

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

表2 2組血清炎癥指標(biāo)變化比較

TNF-α: 腫瘤壞死因子-α; sTREM-1: 可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-1; ESR: 紅細(xì)胞沉降率; RF: 類風(fēng)濕因子。

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

2.3 2組骨代謝水平對比

治療前, 2組骨代謝指標(biāo)NTX-1、β-CTX、25(OH)D及TPINP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后, 2組骨代謝指標(biāo)25(OH)D及TPINP表達(dá)水平顯著增加, NTX-1、β-CTX表達(dá)顯著減少，且觀察組4項骨代謝指標(biāo)改變較對照組更為顯著(P<0.05)。見表3。

表3 2組骨代謝指標(biāo)變化水平比較

NTX-1: 1型膠原氨基末端肽; β-CTX: β-膠原降解產(chǎn)物; TPINP: 總I型膠原氨基端延長肽; 25(OH)D: 25羥維生素D。

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

2.4 2組療效對比

治療后，觀察組明顯改善39例，改善12例，無效3例，臨床總有效率為94.44%; 對照組明顯改善28例，改善15例，無效11例，總有效率為79.63%。觀察組總有效率顯著低于對照組(P<0.05)。

2.5 2組不良反應(yīng)比較

2組均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。對照組發(fā)生惡心嘔吐2例，輕度轉(zhuǎn)氨酶升高1例(采用護(hù)肝片后恢復(fù)正常)，口腔潰瘍1例; 觀察組發(fā)生惡心嘔吐2例，頭暈頭痛1例。2組不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

大量研究[4-5]認(rèn)為, RA發(fā)病與機(jī)體滑膜組織中免疫細(xì)胞功能紊亂具有明顯相關(guān)性，如細(xì)胞數(shù)目大量異常增殖會引發(fā)T淋巴細(xì)胞和B淋細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致白介素6(IL-6)、白介素-23(IL-23)等促炎因子大量分泌，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，造成關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞及骨破壞，臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、畸形，甚至殘疾。2012年美國風(fēng)濕病協(xié)會(ACR)[6]、2014年歐洲風(fēng)濕病防治聯(lián)合會(EULAR)[7]均明確提出, RA治療目標(biāo)主要是控制臨床癥狀及體征，預(yù)防關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損傷，保持正常的機(jī)體功能及社會角色，以及最大限度地提高患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量。

醋氯芬酸主要通過抑制環(huán)氧合酶-1(COX-1)活性，減少前列腺素的合成，降低神經(jīng)元Na+通道活性，從而降低患者對痛覺的感知; 同時，其可通過抑制蛋白多糖酶的合成及釋放，降低關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞和基質(zhì)的進(jìn)一步損傷，發(fā)揮抗感染、鎮(zhèn)痛的功效。艾拉莫德是2011年中國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)可用于治療RA的藥物，可抑制單核細(xì)胞合成釋放白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)，同時還可通過選擇性地抑制環(huán)氧合酶-2(COX-2)活性而降低炎癥組織中前列腺素和緩激肽的合成。此外，該藥物還可調(diào)節(jié)RA患者體內(nèi)B淋巴細(xì)胞對免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)的表達(dá)，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，刺激骨構(gòu)建，顯著緩解活動性RA患者癥狀?？诜蛠矸滋貫槊庖咭种苿?，主要作用于細(xì)胞分裂周期中的G1早期，可通過抑制肝臟及腸道進(jìn)行轉(zhuǎn)化，抑制二氫乳清酸脫氧酶活性，減少機(jī)體T細(xì)胞的增殖，發(fā)揮抑制嘧啶合成、阻斷DNA合成、抑制機(jī)體免疫功能的作用，從而達(dá)到緩解RA患者臨床癥狀，降低關(guān)節(jié)骨膜損傷，改善關(guān)節(jié)功能。

本研究在非甾體抗炎藥物治療基礎(chǔ)上，選擇來氟米特與艾拉莫德聯(lián)合治療老年活動期RA，結(jié)果顯示觀察組患者DAS 28-3評分顯著降低，關(guān)節(jié)腫脹個數(shù)和關(guān)節(jié)壓痛個數(shù)顯著減少，關(guān)節(jié)晨僵時間顯著縮短。同時，觀察組血清TNF-α、sTREM-1、ESR及RF水平下降更為顯著，臨床總有效率顯著提高，提示與醋氯芬酸聯(lián)合來氟米特聯(lián)合使用相比，加服艾拉莫德可更好地發(fā)揮抵抗RA患者炎癥反應(yīng)的協(xié)同功效。髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-1(TREM-1)是主要表達(dá)于巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞表面的免疫球蛋白受體，主要包括胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿內(nèi)短尾3個部分，其中胞外區(qū)在血清中以可溶性單體形成存在，即sTREM-1，后者為無跨膜結(jié)構(gòu)的分泌性蛋白，由TREM-1降解或TREM-1 mRNA剪接變異翻譯或TREM-1胞外區(qū)脫落而成。早期研究[8-9]顯示, sTREM-1與膿毒血癥發(fā)生、發(fā)展具有一定相關(guān)性，可激發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)，在感染性疾病診療及病情預(yù)測方面具有一定的應(yīng)用價值。研究[10-11]發(fā)現(xiàn)，某些自身免疫性疾病患者體內(nèi)TREM-1及sTREM-1表達(dá)亦有增加，提示其與RA發(fā)病具有相關(guān)性。吳志明等[12]指出, RA患者血清sTREM-1水平參與疾病發(fā)生及活動過程，活動期患者表達(dá)水平明顯高于穩(wěn)定期者。劉自金等[13]研究顯示，活動期RA患者sTREM-1水平與反映疾病活動性的ESR、CRP水平呈正相關(guān)性，進(jìn)一步表明其參與RA發(fā)病及活動過程，可作為疾病診斷及預(yù)后評價的良好指標(biāo)。

骨破壞是RA病情進(jìn)展中造成機(jī)體功能障礙的主要原因，主要是成骨受抑制與破骨加強(qiáng)。研究[14-17]顯示, RA患者炎癥部位骨質(zhì)的礦化能力下降，成骨細(xì)胞功能受到嚴(yán)重影響，導(dǎo)致骨重建推遲延緩，最終導(dǎo)致疾病反復(fù)發(fā)作，甚至導(dǎo)致患者殘疾。研究[18-20]顯示, NTX-1 與CRP水平呈正相關(guān)，提示其可作為判斷RA患者活動性的指標(biāo)。本研究中，觀察組血清25(OH)D及TPINP表達(dá)水平顯著增加，提示艾拉莫德與來氟米特聯(lián)合使用可更好地促進(jìn)病變關(guān)節(jié)部位的骨形成，而作為反映骨吸收與轉(zhuǎn)移指標(biāo)的NTX-1、β-CTX表達(dá)顯著減少，表明二者聯(lián)合使用具有更好的拮抗RA骨破壞的作用。

綜上所述，在常規(guī)非甾體抗炎藥物治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合艾拉莫德、來氟米特治療老年活動期RA可更好地發(fā)揮抗感染、調(diào)節(jié)免疫功能的協(xié)同功效，且安全性較高。