黃芩湯治療肝癌的現(xiàn)代化研究實(shí)踐

鄭永齊

美國耶魯大學(xué)

中醫(yī)藥是祖國醫(yī)學(xué)的寶藏，歷經(jīng)數(shù)千年仍然為公眾健康保駕護(hù)航。然而，如何使中藥產(chǎn)業(yè)化、現(xiàn)代化，獲得現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的認(rèn)可，成為走向世界的處方藥，需要不斷探索和實(shí)踐。為促進(jìn)中藥的現(xiàn)代化研發(fā)，鄭永齊教授與耶魯大學(xué)合作于1998年成立了美國本土制藥企業(yè)——醫(yī)起醫(yī)藥科技有限公司，基于舊藥新方的概念，致力于將蘊(yùn)含在祖國醫(yī)學(xué)中的智慧用主流醫(yī)學(xué)的語言表達(dá)出來。1999年，科研團(tuán)隊(duì)選擇《傷寒論》中的黃芩湯為研發(fā)藥物，采用標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)，命名為PHY-906，正式啟動PHY-906治療腫瘤的現(xiàn)代化研究。后PHY-906改名為YIV-906，本期高端訪談，李秀惠教授將與鄭永齊教授對話，以黃芩湯的研發(fā)過程為例，介紹鄭教授在海外為實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化所做出的努力和背后少為人知的研究艱辛歷程。

主持人：鄭教授您好，本人擔(dān)任《中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志》編委會委員，編輯部非常高興邀請您為我們2019年首次肝癌專題寫稿。您作為海外中藥現(xiàn)代化的開拓者和領(lǐng)頭者，黃芩湯的研發(fā)可以說是您畢生的心血和成就，首先，請您給我們介紹下選擇黃芩湯作為您研究方向的起源吧。

鄭永齊：謝謝《中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志》的邀請！我的團(tuán)隊(duì)實(shí)驗(yàn)室始終以抗病毒及抗腫瘤藥物為研發(fā)方向，其中抗腫瘤治療更具挑戰(zhàn)性。多年的研究實(shí)踐使團(tuán)隊(duì)認(rèn)識到，盡管西藥在抗腫瘤靶向治療方面取得了巨大的進(jìn)步，但靶點(diǎn)過于精細(xì)，多以腫瘤細(xì)胞為靶位，組織靶位不均一，容易產(chǎn)生耐藥，且不良反應(yīng)是其瓶頸。而中藥方劑成分多樣，可能具有多靶點(diǎn)作用的優(yōu)勢，靶點(diǎn)也不一定限于腫瘤細(xì)胞，篩選具有增強(qiáng)西藥抗腫瘤療效的中藥是近年來團(tuán)隊(duì)的努力方向。

研究團(tuán)隊(duì)在前期抗腫瘤藥物研究中發(fā)現(xiàn)，80%～90%的抗癌藥物會產(chǎn)生腹瀉的副作用，如依立替康(Irinotecan，CPT-11)，到目前為止還沒有有效止瀉的治療藥物。在東方，中藥常常是癌癥患者化療后用于改善副作用的首要選擇，但存在的問題是這些中藥并沒有經(jīng)過現(xiàn)代科學(xué)論證，需要進(jìn)一步明確其是否安全，是否能對抗腫瘤作用產(chǎn)生影響。理論上，有效止瀉，不僅可以增強(qiáng)抗腫瘤藥物應(yīng)用的依從性，還有可能增加這些藥物的抗腫瘤療效。

經(jīng)過反復(fù)論證，團(tuán)隊(duì)從中國古典醫(yī)籍中選擇了《傷寒論》黃芩湯作為改善化療藥物副作用的中藥，該藥方只有四味中藥：芍藥、大棗、甘草和黃芩，已被人類使用了至少1800年，既是中醫(yī)經(jīng)典名方，又針對消化道癥狀。團(tuán)隊(duì)采用標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)工藝，保證黃芩湯質(zhì)量一致性，并將其命名為YIV-906，之后的臨床研究表明，YIV-906不僅降低了結(jié)腸癌患者的化療副作用，同時還增強(qiáng)了化療效果[1]。YIV-906潛在的抗腫瘤作用引起團(tuán)隊(duì)強(qiáng)烈的研究興趣，文獻(xiàn)資料中的黃芩湯并沒有與化療相關(guān)的內(nèi)容，作者團(tuán)隊(duì)以其可降低化療藥物不良反應(yīng)、改善腸道炎癥、增強(qiáng)化療效果以及增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抗體效果作為內(nèi)容，先后在中國(包括臺灣地區(qū))、韓國、新加坡、美國、澳大利亞等國家或地區(qū)獲得了專利，正式啟動YIV-906抗腫瘤研發(fā)過程。

主持人：您的團(tuán)隊(duì)在黃芩湯現(xiàn)代化研發(fā)的過程中遇到了那些瓶頸？

鄭永齊：黃芩湯的研發(fā)，一開始就著眼于國際市場，致力于進(jìn)入西方主流醫(yī)學(xué)，獲得主流醫(yī)學(xué)的認(rèn)可，在世界范圍內(nèi)發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢。作為美國本土的制藥公司，則將目標(biāo)鎖定在作為處方藥獲得美國FDA的批準(zhǔn)。然而，獲得美國FDA批準(zhǔn)作為處方藥，則需要證明其安全性、有效性和一致性，要經(jīng)過從初期實(shí)驗(yàn)室研發(fā)階段、臨床前動物試驗(yàn)到最為關(guān)鍵的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)、新藥申報和后期的資料審核、上市等一系列漫長復(fù)雜的程序，無論是中藥還是西藥，F(xiàn)DA審批的指導(dǎo)原則都是一致的。

在安全性方面，黃芩湯是一個歷經(jīng)千年流傳的優(yōu)秀經(jīng)典方劑，其安全性得到了充分的認(rèn)可，根據(jù)FDA 的要求，是能夠直接進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)。需要解決的瓶頸問題是一致性。一致性方面，植物藥具有自身的復(fù)雜性，中藥方劑又是多種植物的混和物，如何進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)而復(fù)雜的質(zhì)量管控是中藥發(fā)展面臨的一個瓶頸。FDA目前對植物藥的要求是，要用最好的技術(shù)來確定產(chǎn)品的一致性，產(chǎn)品的成分變化也必須控制在規(guī)定的范圍內(nèi)。

黃芩湯只有四味藥物，在生產(chǎn)工藝上嚴(yán)格按照經(jīng)方要求的劑量，進(jìn)行水煎、水提，只是將煎劑改為了顆粒劑，質(zhì)量上則更穩(wěn)定一致，因此，團(tuán)隊(duì)將能夠達(dá)到穩(wěn)定一致的黃芩湯改稱為PHY-906。此外，研發(fā)團(tuán)隊(duì)還發(fā)明了一套世界先進(jìn)的植物藥質(zhì)量控制技術(shù)平臺STAR(Signal Transduction and Action Response) ，以生物指紋圖譜和化學(xué)指紋圖譜來確保產(chǎn)品品質(zhì)的一致性[2,3]。這一平臺是在與美國FDA及NIH密切切磋討論下產(chǎn)生的，在美國cGMP工廠生產(chǎn)10余年，制造出一致性超過90%的不同批次的臨床YIV-906，獲得了廣泛的認(rèn)可。YIV-906也作為第一個獲得美國國家癌癥中心PO1計劃的中藥項(xiàng)目，得到美國政府1 400萬美元的資助。目前已有投資超過4 000萬美元用于YIV-906的研發(fā)。

通過現(xiàn)代技術(shù)手段保證中藥的質(zhì)量一致性，是中藥現(xiàn)代化研究的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

主持人：鄭教授您能否給我們介紹下黃芩湯YIV-906目前用于肝癌治療的臨床和基礎(chǔ)研究進(jìn)展情況？

鄭永齊：好的！上述藥物標(biāo)準(zhǔn)化、一致性的瓶頸問題解決了，就需要開展設(shè)計良好的臨床研究。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)是經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)，然而要獲得主流醫(yī)學(xué)的認(rèn)可和地位，則需要以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的語言進(jìn)行詮釋。YIV-906嚴(yán)格按照FDA的要求開展臨床研究。

YIV-906用于抗腫瘤的臨床研究是從改善腫瘤化療過程中腹瀉副作用開始的，以結(jié)直腸癌、胰腺癌等消化道晚期腫瘤患者為對象開展的Ⅰ期臨床研究表明，該藥具有良好的安全性和耐受性，并且在降低化療副作用的同時，增強(qiáng)了抗腫瘤療效，甚至有晚期胰腺癌患者的生存期從8周提高到了8個月[4,5]。

YIV-906作為癌癥平臺藥物具有廣闊的市場前景，原發(fā)性肝癌是中國發(fā)病率、病死率都非常高的惡性腫瘤，全世界有約80萬肝癌患者，其中一半在中國。研究團(tuán)隊(duì)開始從肝癌入手，研究YIV-906用于肝癌的臨床療效。第1個針對肝癌的臨床研究結(jié)果發(fā)表于2009年[6]，研究啟動時尚無索拉非尼上市，選擇YIV-906與卡培他濱聯(lián)合用于晚期肝癌患者，研究設(shè)計為多中心、開放標(biāo)簽 Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，Ⅰ期評估了YIV-906 聯(lián)合卡培他濱方案的安全性，Ⅱ期評估了YIV-906是否能夠提高卡培他濱治療的客觀應(yīng)答率、腫瘤進(jìn)展時間(TTP)、總生存期(OS)及生活質(zhì)量。研究在希望市醫(yī)學(xué)中心、斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院、耶魯癌癥中心和榮民衛(wèi)生系統(tǒng)開展，納入了42例晚期肝癌患者，結(jié)果表明，YIV-906能夠減少卡培他濱的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率；總生存期達(dá)到了9.2個月，其中Child-Pugh A 級(20例)患者的中位OS 為10.9個月。尤其是Child-Pugh A 級亞裔患者，中位OS達(dá)到了16.5個月，該數(shù)據(jù)已經(jīng)遠(yuǎn)超過后來上市的索拉非尼的臨床療效。在臺灣進(jìn)行的Ⅱ期臨床研究表明，經(jīng)過多重全身或局部治療失敗的晚期肝癌患者，聯(lián)合YIV-906與卡培他濱治療后，平均總生存期超過了6個月。

同時，研究結(jié)果表明，患者既往用藥越少，效果越好。研究摘要發(fā)表在2012年召開的第11屆“中藥全球化聯(lián)盟CGCM”會議。索拉非尼是2008年批準(zhǔn)用于肝癌治療的首個靶向藥物，為了解YIV-906聯(lián)合索拉非尼也能發(fā)揮減毒增效的作用，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了以HepG2 荷瘤裸鼠為研究對象動物實(shí)驗(yàn)[7]，YIV-906能夠顯著增強(qiáng)其抗腫瘤作用，在4個主要的中藥成分中，黃芩和芍藥是必不可少的，尤其是黃芩，能夠上調(diào)小鼠FasL和人源FasR的表達(dá)，促進(jìn)索拉非尼誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡； YIV-906可能通過上調(diào)hMCP1表達(dá)、促使M1型巨噬細(xì)胞向腫瘤浸潤從而增強(qiáng)索拉非尼的作用，并通過增加腫瘤AMPKa-P 和 ULK1-S555-P表達(dá)影響細(xì)胞自噬。有研究發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)ERK1/2-P的腫瘤對索拉非尼更敏感，而黃芩能夠通過抑制HepG2 中的ERK1/2磷酸酶增加ERK1/2磷酸化，從而增強(qiáng)腫瘤對于索拉非尼的敏感性。上述研究表明，YIV-906中黃芩和芍藥通過多種機(jī)制靶向腫瘤微環(huán)境中炎癥信號發(fā)揮抗腫瘤作用。

除了小鼠實(shí)驗(yàn)，在美國進(jìn)行了4例索拉非尼治療失敗的晚期肝癌患者聯(lián)合YIV-906治療的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，聯(lián)合治療可提高療效，未見YIV-906相關(guān)不良反應(yīng)。其中1例亞裔乙肝相關(guān)肝癌合并骨轉(zhuǎn)移且索拉非尼耐藥的患者，聯(lián)合YIV-906后生存期超過了4年。為進(jìn)一步確定其臨床療效，研究團(tuán)隊(duì)將開展國際多中心的“YIV-906或安慰劑聯(lián)合索拉非尼治療HBV感染相關(guān)晚期肝細(xì)胞肝癌患者隨機(jī)雙盲對照Ⅱ期臨床研究”，該臨床研究方案已經(jīng)于2018年8月5日獲得美國FDA批準(zhǔn)，并擬在包括美國、中國大陸、香港、臺灣納入125例晚期肝癌患者。該研究方案也獲得了中國國家十三五科技重大專項(xiàng) “重大新藥創(chuàng)制”項(xiàng)目的支持。YIV-906已在與不同的化療藥物和放射治療聯(lián)用治療結(jié)直腸癌、胰腺癌和肝癌[8]，完成了8項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，正在成為癌癥治療的平臺藥物。

主持人：鄭教授，您的研究團(tuán)隊(duì)和實(shí)驗(yàn)室主要都是在美國進(jìn)行的，根據(jù)您的多年的親身經(jīng)歷，請您談?wù)凢DA體制下的中藥現(xiàn)代化機(jī)遇與挑戰(zhàn)。

鄭永齊：作為西方主流醫(yī)學(xué)界的代表，美國FDA在1999年以前并不認(rèn)可植物藥的科學(xué)性。1999年發(fā)布針對植物藥研發(fā)的指導(dǎo)原則初稿，2004年6月，F(xiàn)DA發(fā)布了《植物藥研制指導(dǎo)原則》(以下簡稱《指導(dǎo)原則》，2015年進(jìn)行了更新)。該《指導(dǎo)原則》首次認(rèn)可將植物藥作為一個不可分割的整體進(jìn)行安全性和有效性評價，并承認(rèn)植物藥的活性成分是不一定能夠確定。因此不再需要一一指出每一種化合物的藥效。

《指導(dǎo)原則》的公布，標(biāo)志著FDA對植物藥的態(tài)度發(fā)生了質(zhì)的飛躍，也為中藥走入國際市場提供了機(jī)遇。多個藥物如復(fù)方丹參滴丸、扶正化瘀已通過了FDAⅡ期臨床試驗(yàn)申請，向FDA提交的新藥上市的申請也在大幅增長。

然而，F(xiàn)DA并沒有對植物藥的研發(fā)放寬審批標(biāo)準(zhǔn)，臨床試驗(yàn)要求和化學(xué)藥物是一樣的。獲得美國FDA處方藥批件所要求的程序中，中藥的唯一優(yōu)勢在于，如有人體安全使用的經(jīng)驗(yàn)，可以直接進(jìn)入Ⅱ期臨床研究，但在提交新藥審批時也需要補(bǔ)交安全應(yīng)用的數(shù)據(jù)資料。截至目前為止，F(xiàn)DA還沒有批準(zhǔn)過任何包括植物藥作為口服處方藥。

根據(jù)FDA的要求，對于一致性來說，植物藥的成分可以有變化，但必須控制在一定范圍內(nèi)，在化學(xué)與生物指紋圖譜上盡量相似。其次，在臨床試驗(yàn)中也要用各種不同的劑量、不同批次的藥物來進(jìn)行，從而盡量降低產(chǎn)品的

差異性。即使藥物被核準(zhǔn)后，F(xiàn)DA也要求進(jìn)行監(jiān)測和評估以進(jìn)一步確定產(chǎn)品一致性。比如，已獲批準(zhǔn)的Veregen綠茶藥膏(外用)，按照FDA的要求，原料藥必須要在同一個農(nóng)場種植，如果改變了農(nóng)場和農(nóng)場的環(huán)境，廠家則必須要通知FDA。因此，國外的植物藥若要進(jìn)入美國FDA審核，如何維持產(chǎn)品的質(zhì)量控制和安全性始終是一個很大的挑戰(zhàn)。

中藥的開發(fā)面臨機(jī)遇，也面臨挑戰(zhàn)，但恰恰是這樣的環(huán)境，也促進(jìn)了中藥通過現(xiàn)代技術(shù)保持質(zhì)量和療效的一致性，通過現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究方法使療效被國際市場認(rèn)可，讓古老的智慧煥發(fā)新的光彩。中西醫(yī)結(jié)合防治難治性疾病，也是未來醫(yī)學(xué)的方向。

致謝：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院李麗博士、Yiviva(醫(yī)起)醫(yī)藥科技有限公司劉淑惠博士。

利益沖突聲明：鄭永齊和劉淑惠是Yiviva(醫(yī)起)醫(yī)藥科技有限公司共同發(fā)起人、YIV-906相關(guān)專利共同發(fā)明人、Yiviva股票持有人；鄭永齊教授也是中草藥質(zhì)量控制平臺發(fā)明人。