升清降濁湯聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素腹腔灌注治療惡性腹腔積液的效果*

馮高飛， 陳若， 易舒婧， 涂軒， 劉鵬， 鐘元濤

北京中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院(深圳市龍崗區(qū)中醫(yī)院)腫瘤科(廣東深圳 518172)

惡性腹腔積液是晚期癌癥患者最常見的并發(fā)癥之一，也是疾病進(jìn)展的標(biāo)志，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。重組人血管內(nèi)皮抑制素是我國自主研發(fā)的血管生成抑制劑，研究表明[1-4]，重組人血管內(nèi)皮抑制素腹腔灌注對(duì)惡性腹腔積液有較好的療效。惡性腹腔積液可歸屬于中醫(yī)“臌脹”范疇。清代醫(yī)家黃元御認(rèn)為[5]臌脹的發(fā)病根源為“濕土不運(yùn)，則金木郁而升降窒故也”，可見脾虛濕盛，肝肺升降失調(diào)是臌脹發(fā)生的基本病機(jī)，健脾和胃，疏肝降肺乃是本病的治療大法。筆者前期運(yùn)用升清降濁湯治療惡性腹腔積液獲得了較好的臨床療效[6]，擬進(jìn)一步探討升清降濁湯聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素的協(xié)同效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月至2017年12月北京中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院住院的惡性腹腔積液患者82例，均經(jīng)脫落細(xì)胞學(xué)或病理診斷為惡性腹腔積液。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理診斷或脫落細(xì)胞學(xué)檢查確定為惡性腹腔積液的患者；(2)KPS評(píng)分>60分；(3)生存期預(yù)估在半年以上；(4)拒絕化療或無法耐受化療者，1個(gè)月內(nèi)未做過腔內(nèi)注藥治療；(5)未合并心、肝、腎等系統(tǒng)嚴(yán)重并發(fā)癥；(6)簽署知情同意書，志愿接受治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；(2)嚴(yán)重心肝腎功能損害；(3)過敏體質(zhì)；(4)精神病患者及孕婦；(5)依從性較差，不能按時(shí)完成治療的患者。

82例患者隨機(jī)分為觀察組42例(升清降濁湯聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素腹腔灌注)和對(duì)照組40例(重組人血管內(nèi)皮抑制素腹腔灌注)。觀察組男21例，女21例，年齡45～67歲，平均(57.32±1.96)歲，其中肝癌11例，胃癌10例，卵巢癌11例，結(jié)直腸癌10例。對(duì)照組男22例，女18例，年齡44～70歲，平均(58.16±2.18)歲。其中肝癌10例，胃癌9例，卵巢癌9例，結(jié)直腸癌12例。兩組患者在性別、年齡、病種及KPS評(píng)分方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 觀察組采用升清降濁湯聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素腹腔灌注治療，對(duì)照組只采用重組人血管內(nèi)皮抑制素腹腔灌注。

兩組患者均腹腔穿刺置管充分引流腹腔積液。對(duì)照組予以重組人血管內(nèi)皮抑制素60 mg+10 mL生理鹽水緩慢推注入腹腔，每周2次。觀察組在此基礎(chǔ)上每天上午9:00予以升清湯(黨參15～30 g、白術(shù)15～30 g、半夏5～15 g、陳皮5～15 g、柴胡5～10 g、當(dāng)歸5～10 g、丹皮5～10 g、附子10～15 g、肉桂10～15 g、冬瓜皮15～30 g、茯苓皮15～30 g，龍葵15～30 g)，晚上6：00予以降濁湯(黨參15～30 g、白術(shù)15～30 g、半夏5～15 g、陳皮5～15 g、百合5～10 g、五味子5～10 g、麥冬5～10 g、菟絲子15～30 g、山萸肉15～30 g、冬瓜皮15～30 g、茯苓皮15～30 g、龍葵15～30 g)水煎口服。兩方可酌情加入白花蛇舌草、半枝蓮、壁虎等解毒抗癌之品，亦可加入黃芪、太子參、麥冬、石斛等益氣養(yǎng)陰之品。兩組均以2周為一療程，共治療2個(gè)療程。4周后觀察兩組患者在臨床療效、中醫(yī)癥狀改善情況、KPS評(píng)分、抑瘤及免疫細(xì)胞表達(dá)等方面的差異。

1.3 療效評(píng)價(jià)及指標(biāo)檢測

1.3.1 臨床療效 采用腹部超聲檢查，按照以下標(biāo)準(zhǔn)[7]：完全緩解(CR)為腹腔積液完全消失，維持2周以上；部分緩解(PR)為腹腔積液減少50%以上，維持2周以上；穩(wěn)定(SD)為腹腔積液減少低于50%，或增多低于25%；進(jìn)展(PD)為腹腔積液增多25%以上且伴有其他進(jìn)展病灶。總有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 中醫(yī)癥狀療效判定 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]擬定。將各個(gè)癥狀分成無、輕、中、重4個(gè)級(jí)別，其中無癥狀記為0分，輕度為1分，中度為2分，重度為4分。

1.3.3 生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 參照《腫瘤內(nèi)科診療常規(guī)》關(guān)于腫瘤患者生活質(zhì)量評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[9]。提高：KPS評(píng)分上升≥20分；穩(wěn)定：KPS評(píng)分上升或下降<20分；下降：KPS評(píng)分下降≥20分。

1.3.4 抑瘤指標(biāo)檢測 兩組患者治療前后抽取腹腔積液行癌胚抗原(CEA)生化檢測。

1.3.5 細(xì)胞免疫檢測 兩組患者分別于治療前及治療后晨起空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血5 mL采用流式細(xì)胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+表達(dá)及計(jì)算CD4+/CD8+比例。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較 觀察組總有效率85.71%(36/42)；對(duì)照組總有效率62.50%(25/40)，觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療后臨床療效比較 例

*與對(duì)照組比較P<0.05

2.2 中醫(yī)癥狀積分比較 兩組患者治療后與治療前比較，在神疲乏力、納少便溏、腹痛腹脹及小便難少方面都有不同程度的改善(P<0.05)，兩組患者治療后比較，觀察組在上述癥狀改善方面優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 分

*與同組治療前比較P<0.05；△與對(duì)照組治療后比較P<0.05

2.3 KPS評(píng)分比較 兩組患者治療后評(píng)分均較治療前顯著提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，組間治療后比較，觀察組升高更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后KPS評(píng)分比較 分

*與同組治療前比較P<0.05；△與對(duì)照組治療后比較P<0.05

2.4 CEA表達(dá)水平比較 兩組患者治療前后比較CEA水平均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，組間治療后CEA水平比較，觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。見表4。

2.5 免疫細(xì)胞表達(dá)水平比較 觀察組患者治療前后比較CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+表達(dá)都有不同程度的升高，但CD3+、CD4+及CD4+/CD8+

組別 例數(shù)治療前治療后觀察組42128.65±283.5655.48±133.98?△對(duì)照組40125.96±298.6789.34±125.67?

*與同組治療前比較P<0.01；△與對(duì)照組治療后比較P<0.01

水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,P<0.01)，對(duì)照組治療前后比較上述免疫細(xì)胞表達(dá)也較治療前升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.01)。組間治療后比較，觀察組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+表達(dá)水平明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)，CD8+表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.01)。見表5。

3 討論

惡性腫瘤多有不同程度的腹腔臟器或腹膜轉(zhuǎn)移而產(chǎn)生惡性腹腔積液，腹腔積液不但嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，還大大縮短了患者的生存期。腹膜腔內(nèi)不斷積聚的腹腔液造成腹壓持續(xù)增高，進(jìn)一步引起腹脹腹痛、惡心、氣促、厭食、疲乏等惡液質(zhì)癥狀，給患者造成了極大痛苦，打擊了患者抗腫瘤治療的信心。據(jù)統(tǒng)計(jì)，一旦腫瘤患者出現(xiàn)了惡性腹腔積液，其中位生存期不足20周，尤其以消化系統(tǒng)腫瘤引起的惡性腹腔積液患者預(yù)后最差，中位生存期僅12～20周，而且腫瘤負(fù)荷大小、腹腔積液量及腹腔積液的生長速度均與患者的生存期密切相關(guān)[10]。因此，改善患者癥狀，提高生活質(zhì)量，延長生存時(shí)間就成了治療惡性腹腔積液的首要目標(biāo)。

組別例數(shù)時(shí)間CD3+(%)CD4+(%)CD8+(%)CD4+/CD8+觀察組42治療前530.12±82.10293.50±46.78278.33±42.651.05±0.12治療后715.35±103.58?△456.68±76.39?△305.49±49.191.49±0.87?△對(duì)照組40治療前541.45±88.33280.95±43.78301.36±45.210.93±0.10治療后579.47±90.48314.62±55.35290.42±44.781.08±0.13

*與同組治療前比較P<0.01；△與對(duì)照組治療后比較P<0.01

目前治療惡性腹腔積液以局部治療及全身治療為主[2，6，11-13]。腹腔穿刺引流術(shù)是最常用的局部治療腹腔積液的方法，優(yōu)點(diǎn)是見效快、相對(duì)簡單而風(fēng)險(xiǎn)較低，但是單純多次反復(fù)穿刺容易引起出血、感染，放液過多可導(dǎo)致低血容量休克、低蛋白血癥及全身惡液質(zhì)。腹腔注射藥物治療則比單純引流腹腔積液更進(jìn)了一步。常用的腹腔灌注藥物有化療藥物如順鉑、氟尿嘧啶、紫杉醇等，生物制劑如貝伐單抗、重組人血管內(nèi)皮抑制素、白細(xì)胞介素-2等，中醫(yī)藥制劑如華蟾素注射液、苦參注射液、欖香烯注射液等。以及上述藥物的聯(lián)合使用。局部治療還有傳統(tǒng)中藥外敷、針灸、艾灸等。總之局部治療在改善腹腔積液方面療效比較明確，聯(lián)合治療效果較單用療效提高，但不良反應(yīng)方面有待研究?；熕幬镏饕遣涣挤磻?yīng)較大，作用有限，生物制劑、中藥制劑及外用藥物作用相對(duì)溫和，但療效不持久。另外局部物理療法如射頻消融、腹腔熱灌注由于成本較大，患者耐受性等原因，應(yīng)用較局限。全身治療包括上述的化療、生物制劑、中藥制劑及中藥湯藥的使用，或者是幾種藥物的聯(lián)合使用。但全身的療效作用較慢，作用有限。所以全身聯(lián)合局部、中西醫(yī)結(jié)合治療是惡性腹腔積液治療的趨勢。中醫(yī)內(nèi)服的優(yōu)勢在于緩慢提高機(jī)體免疫力，提高抗腫瘤效率。生物制劑療效明確，不良反應(yīng)較低，在局部治療方面更有優(yōu)勢。

清代醫(yī)家黃元御在《四圣心源》中提出了“一氣周流”理論，該理論認(rèn)為：人體脾胃之氣升降斡旋，帶動(dòng)肝、心、肺、腎之氣左升右降，形成一個(gè)完整的如環(huán)無端的循環(huán)周流圈，人體周流之氣升不上去或降不下來就會(huì)發(fā)病。并據(jù)此提出“臌脹”的發(fā)病根源：“總因土濕而陽敗，濕土不運(yùn)，則金木郁而升降窒故也”[5]。可見黃元御認(rèn)為臌脹的形成是因?yàn)槠⑽干凳С?，進(jìn)而導(dǎo)致肝肺升降異常，水液代謝紊亂所致。課題組前期臨床研究表明[6，14-15]，升降湯對(duì)肝郁脾虛型非酒精性脂肪性肝炎患者有較好的治療效果及可能通過降低血清TNF-α及IL-6表達(dá)來實(shí)現(xiàn)，進(jìn)一步研究表明升清降濁湯能明顯改善原發(fā)性肝癌患者腹腔積液及臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，延長生存期。其中升清湯以黨參、白術(shù)健脾益氣，半夏、陳皮和胃降氣，柴胡、當(dāng)歸、丹皮疏肝理血，附子、肉桂補(bǔ)腎助肝氣生發(fā)，使肝氣從左生發(fā)，于每天清晨陽氣生發(fā)時(shí)服用以助肝脾之升。降濁湯以黨參、白術(shù)健脾益氣，半夏、陳皮和胃降氣，百合、五味子、麥冬潤肺降氣，枸杞子、山萸肉補(bǔ)腎納氣助肺降，于每晚6時(shí)陽氣下降時(shí)服用以助肺胃之降。使土氣健運(yùn)，金木升降有序，病祛也。酌情加入茯苓皮、冬瓜皮、龍葵又有利水消腫之功。重組人血管內(nèi)皮抑制素是我國自主研發(fā)的新型內(nèi)皮抑制素，起初在非小細(xì)胞肺癌中聯(lián)合化療取得成功，并被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)寫入非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南中國版[16]。近年來已有多位學(xué)者進(jìn)行了重組人血管內(nèi)皮抑制素治療惡性胸腹腔積液的臨床和實(shí)驗(yàn)研究[17-20]，證實(shí)重組人血管內(nèi)皮抑制素可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)釋放來減少腫瘤血管生成，減少腫瘤細(xì)胞生成，降低腹膜通透性，對(duì)惡性胸腹腔積液有不錯(cuò)的療效。

本研究通過升清降濁湯聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素治療惡性腹腔積液發(fā)現(xiàn)，觀察組臨床療效高于對(duì)照組，總有效率85.71%。在中醫(yī)癥狀積分方面，觀察組在神疲乏力、納少便溏、腹痛腹脹及小便難少方面都優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，提示升清降濁湯通過健脾益氣和胃恢復(fù)患者脾胃升降之機(jī)而神清氣足、納少便溏好轉(zhuǎn)，條暢疏肝降肺之機(jī)使腹脹痛及小便難好轉(zhuǎn)。觀察組治療后的KPS評(píng)分較對(duì)照組升高明顯(P<0.05)，也印證了中醫(yī)藥在改善患者癥狀方面優(yōu)于單純西藥組。CEA是一個(gè)廣譜的腫瘤標(biāo)志物，存在于多種惡性腫瘤中。研究表明[21-23]，惡性腹腔積液患者腹腔積液中廣泛存在CEA水平的過表達(dá)，CEA表達(dá)水平與惡性腹腔積液程度呈正相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者治療前腹腔積液中CEA都有不同程度的過表達(dá)，而治療后兩組患者CEA都有不同程度的降低(P<0.01)，而升清降濁湯聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素治療后的CEA降幅明顯優(yōu)于重組人血管內(nèi)皮抑制素單獨(dú)治療(P<0.01)，提示觀察組抗癌效果優(yōu)于對(duì)照組，這與觀察組治療后的腹腔積液減輕程度相一致。

T淋巴細(xì)胞在改善腫瘤微環(huán)境，提高機(jī)體抗腫瘤方面發(fā)揮重要作用。其中CD3+是成熟T淋巴細(xì)胞表面標(biāo)志，CD4+是輔助性T淋巴細(xì)胞，其主要功能是增強(qiáng)吞噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗感染作用和增強(qiáng)B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答。CD8+是抑制/殺傷性T淋巴細(xì)胞，主要功能是特異性直接殺傷靶細(xì)胞。機(jī)體維持正常的免疫功能狀態(tài)有賴于T淋巴細(xì)胞亞群維持一定的比例，尤其是CD4+/CD8+比值相對(duì)穩(wěn)定。該值降低是機(jī)體免疫功能下降的重要標(biāo)志。本研究顯示對(duì)照組治療前后CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比較無顯著變化(P>0.05)，觀察組治療后CD3+、CD4+及CD4+/CD8+明顯高于治療前(P<0.01)；而觀察組治療后CD3+、CD4+及CD4+/CD8+表達(dá)明顯高于對(duì)照組(P<0.01)。提示觀察組可以提高腹腔積液患者免疫力，這與觀察組患者中醫(yī)癥狀改善及KPS評(píng)分升高相一致。而觀察組的腹腔積液量減輕、CEA降低與免疫細(xì)胞水平升高呈負(fù)相關(guān)，提示加入升清降濁湯的觀察組可能通過改善免疫微環(huán)境，提高機(jī)體抗腫瘤作用的發(fā)揮。

另外，根據(jù)《素問·至真要大論》“諸病水液，澄澈清冷，皆屬于寒”、“水液渾濁，皆屬于熱”，把淡黃色腹腔積液辨證為寒證，渾濁或血性腹腔積液辨證為熱證。結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組有效患者中寒性腹腔積液有28例，對(duì)照組有效患者中寒性腹腔積液有20例，分別占有效率的78%和80%。兩組無效的患者中辨證為熱性腹腔積液的分別為4例和10例，分別占無效患者的67%和67%。通過以方測證及重組人血管內(nèi)皮抑制素的皮疹、血壓高等不良反應(yīng)，考慮升清降濁湯及重組人血管內(nèi)皮抑制素中醫(yī)辨證性質(zhì)屬熱，屬于熱藥，可能對(duì)寒性惡性腹腔積液效果更好。但由于樣本量較少，還有待進(jìn)一步研究觀察。

綜上所述，升清降濁湯聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素能降低惡性腹腔積液量，提高患者的生活質(zhì)量，同時(shí)對(duì)患者的精神、體力、飲食、二便及腹脹腹痛等癥狀方面都有不同程度的改善作用，其作用機(jī)制可能通過提高患者免疫力，改善腫瘤微環(huán)境而使機(jī)體發(fā)揮抗腫瘤作用。重組人血管內(nèi)皮抑制素的藥性及是否對(duì)寒性腹腔積液療效更好有待后續(xù)臨床分型研究。