順鉑加卡培他濱與順鉑加氟尿嘧啶誘導(dǎo)化療對(duì)局部晚期鼻咽癌的療效比較*

齊斌， 徐穩(wěn)深， 尹文晶， 劉錦全， 陳冬平， 余意， 李銘儀， 李洲宇， 何璐， 林鈴， 黃中△

1廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科(廣東廣州 510095)； 2博羅縣人民醫(yī)院腫瘤科(廣東惠州 516148)

鼻咽癌是華南地區(qū)的高發(fā)腫瘤，具有地區(qū)聚集性、低分化、放化療敏感的特點(diǎn)。調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)、化療聯(lián)合放療是局部晚期鼻咽癌的重要進(jìn)展，以順鉑為基礎(chǔ)的同期放化療使鼻咽癌患者的生存率顯著提高[1-2]。近年來(lái)大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)在同期放化療的基礎(chǔ)上加用誘導(dǎo)化療能夠取得更好的療效，且不良反應(yīng)可以耐受[3]。PF方案(順鉑+氟尿嘧啶)是誘導(dǎo)化療的常用方案，PF誘導(dǎo)化療+同期放化療在局部晚期鼻咽癌中的3年無(wú)進(jìn)展生存率(PFS)達(dá)到82%，優(yōu)于單純化療組[3]。氟尿嘧啶是時(shí)間依賴性藥物，需要微量泵持續(xù)泵入給藥，在臨床使用上有諸多不便。卡培他濱是氟尿嘧啶的前體，經(jīng)口服后在體內(nèi)代謝發(fā)揮活性，并可以在腫瘤中聚集，具有腫瘤靶向性和選擇性。臨床使用方便，不良反應(yīng)更小。是氟尿嘧啶的替代性選擇。在局部晚期患者采用PX方案(順鉑+卡培他濱)，對(duì)比PF方案誘導(dǎo)化療，在PFS顯示出潛在優(yōu)勢(shì)，且耐受性好[4]。為了進(jìn)一步觀察PX方案誘導(dǎo)化療在臨床使用的可能性，我們進(jìn)行此項(xiàng)前瞻性非劣效性隨機(jī)對(duì)照研究，比較PX方案+同期放化療與PF方案誘導(dǎo)化療+同期放化療在局部晚期鼻咽癌患者的療效及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為一項(xiàng)單中心、前瞻性、開(kāi)放性、非劣效性、隨機(jī)對(duì)照臨床研究，本研究獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。采用隨機(jī)分組的方法，并且對(duì)患者和研究人員進(jìn)行隱藏。在研究開(kāi)始前，由統(tǒng)計(jì)學(xué)專家用SPSS軟件產(chǎn)生隨機(jī)分組號(hào)碼。號(hào)碼按照順序封入不透明的信封，信封標(biāo)明順序編號(hào)。每一例符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者簽署同意書后，按照順序獲得信封，由研究秘書拆開(kāi)信封，研究者和入組患者得知分組結(jié)果。從2015年1月1日至2017年3月1日，一共有246例患者入組，隨機(jī)分配到PX組和PF組，各123例?；颊叩幕拘畔ㄐ詣e、年齡、臨床分期等參數(shù)在兩組間分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 基線數(shù)據(jù) 例(%)

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) (1)病理為WHO Ⅱ型或Ⅲ型的鼻咽癌；(2)分期為Ⅲ～Ⅳa期(中國(guó)2008版分期標(biāo)準(zhǔn))；(3)年齡≥16歲；(4)PS評(píng)分≤2分(ECOG)；(5)既往無(wú)惡性腫瘤病史，未接受過(guò)放療、化療或者中藥治療；(6)血常規(guī)檢查白細(xì)胞≥4×109·L-1，血紅蛋白≥90 g/L，血小板≥100×109·L-1；(7)足夠的肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)≤2倍正常值上限；(8)足夠的腎功能，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)公式計(jì)算肌酐清除率≥60 mL/min；(9)無(wú)心力衰竭、慢性活動(dòng)性肺部感染；無(wú)周圍神經(jīng)損傷臨床表現(xiàn)，如運(yùn)動(dòng)失調(diào)、肌痛、肢體感覺(jué)異常等。

1.3 治療過(guò)程 治療前檢查進(jìn)行常規(guī)檢查和鼻咽癌分期所需檢查。包括病史采集、全面體格檢查、血常規(guī)、生化(包括肝腎功能)、EBV-DNA定量、鼻咽纖維鏡檢查、病理活檢、磁共振(鼻咽、顱底、頸部增強(qiáng)掃描，包括T1、T1增強(qiáng)、T2、Flair等序列)、全身PET-CT。如果不能進(jìn)行PET-CT檢查，則改為胸腹部CT(平掃+增強(qiáng))和骨ECT掃描。所有患者在治療開(kāi)始前進(jìn)行口腔處理。

患者接受2個(gè)療程誘導(dǎo)化療。PX組：順鉑80 mg/m2，第1天；卡培他濱1 000 mg/m2，2次/d，第1～14天。每21 d為1個(gè)周期(第1天和第22天用藥)。PF方案：順鉑80 mg/m2，第1天；氟尿嘧啶800 mg/(m2·d)，持續(xù)靜脈輸入120 h。每21 d為1個(gè)周期(第1天和第22天用藥)。

第2周期化療第3周開(kāi)始根治性放療，開(kāi)始日期介于第36天和第43天之間；第2周期化療后3周(第43天)開(kāi)始進(jìn)行同期化療：順鉑100 mg/m2，第1天，每21 d為1個(gè)周期(第43天，第64天，第85天)。如果前序化療發(fā)生了推遲，同期化療不能在放療結(jié)束7 d內(nèi)開(kāi)始，則取消第3程同期化療。所有化療按照順鉑說(shuō)明書及相關(guān)指南進(jìn)行水化、利尿、止嘔處理。如果發(fā)生2級(jí)及以上化療相關(guān)毒副反應(yīng)則推遲化療，直至恢復(fù)至2級(jí)以下。如果發(fā)生了3～4級(jí)不良反應(yīng)，則下一療程化療劑量減少20%。如果減量后仍然發(fā)生3～4級(jí)不良反應(yīng)，則取消后續(xù)化療。

患者接受根治性調(diào)IMRT。熱塑面膜或頭頸肩膜固定頭頸部，CT模擬定位，掃描范圍眶上2 cm到鎖骨頭下2 cm，層厚3 mm，泛影葡胺進(jìn)行增強(qiáng)。圖像導(dǎo)入Pinncal系統(tǒng)進(jìn)行靶區(qū)勾畫。由物理師進(jìn)行IMRT設(shè)計(jì)，醫(yī)生根據(jù)TPS、DVH等方式評(píng)價(jià)放療計(jì)劃，瓦里安直線加速器放療。鼻咽部腫瘤、頸部腫瘤、高危區(qū)、低危區(qū)分別定義為GTVnx、GTVnd、CTV1、CTV2，處方劑量分別為66～70 Gy、64～70 Gy、60～62 Gy、54～56 Gy，分割次數(shù)為30～33次，分割劑量2.00～2.33 Gy，1次/d，放療療程為6～7周。放療方案的細(xì)節(jié)與研究者的其他研究一致[5]。

治療期間按照診療常規(guī)給與對(duì)癥、支持治療。每周檢查血常規(guī)、肝腎功能。2程化療后采用定位CT評(píng)價(jià)誘導(dǎo)化療療效。放療結(jié)束后3個(gè)月第1次隨訪評(píng)價(jià)近期療效。

放療結(jié)束后進(jìn)行隨訪，3年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，3年后每6個(gè)月隨訪1次。隨訪內(nèi)容包括體格檢查、磁共振、鼻咽纖維鏡、胸腹部CT(或胸片+肝臟B超)，如有骨痛則復(fù)查骨掃描。如果發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，需要有病理確診，并進(jìn)行影像學(xué)檢查評(píng)價(jià)其他器官轉(zhuǎn)移情況。

采用RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)治療效果。由兩位非主管醫(yī)生獨(dú)立進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無(wú)緩解(SD)和進(jìn)展(PD)。采用CTCAE 3.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)近期毒副反應(yīng)。采用RTOG/EORTC晚期毒性標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)遠(yuǎn)期放療毒副反應(yīng)。

1.4 研究指標(biāo) 主要研究指標(biāo)為無(wú)進(jìn)展生存率(PFS)。次要觀察指標(biāo)為總生存率(OS)、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(DMFS)、無(wú)局部復(fù)發(fā)生存率(LRFS)，以及治療依從性、毒性反應(yīng)、生活質(zhì)量等相關(guān)指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究為非劣效性評(píng)價(jià)，假設(shè)PX組的3年P(guān)FS不劣于PF組。根據(jù)發(fā)表的大規(guī)模臨床研究結(jié)果，PF組的3年P(guān)FS設(shè)為82%[3]。以兩組3年P(guān)FS的差值為效應(yīng)量，效應(yīng)量的95%CI上限不超過(guò)15%。設(shè)定檢驗(yàn)水準(zhǔn)(Ⅰ類錯(cuò)誤概率)為雙側(cè)α=0.05；檢驗(yàn)效能(1-β，β為Ⅱ類錯(cuò)誤概率)為80%，考慮5%的失訪率，每組至少需要244例(每組各122例)患者。

2 結(jié)果

2.1 治療完成情況 全部246例患者按計(jì)劃完成放療。PX組123例患者中，全部接受了1程誘導(dǎo)化療，有2例(1%)未接受第2程誘導(dǎo)化療。有7例(6%)未接受同期化療，余下116例患者中，分別有116例(96%)、83例(67%)、27例(22%)患者完成了1、2、3程同期順鉑化療。在PF組中，123例患者全部接受了1程誘導(dǎo)化療，有2例(1%)未接受第2程誘導(dǎo)化療。有11例(9%)未接受同期化療，余下112例患者中，分別有112例(91%)、72例(59%)、30例(24%)患者完成了1、2、3程同期化療。完成情況兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

第3程同期化療未完成的原因主要為前序化療推遲導(dǎo)致的超出放療時(shí)間。引起化療推遲或取消的原因包括粒細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高、肌酐升高、患者拒絕等。

2.2 不良反應(yīng) 最常見(jiàn)的3～4級(jí)不良反應(yīng)是粒細(xì)胞減少，其次是放射性口腔黏膜炎。誘導(dǎo)化療中，PX組和PF組分別有25例(20.3%)和24例(19.5%)患者出現(xiàn)了3～4級(jí)粒細(xì)胞下降；同期化療中，PX組和PF組分別有32例(26.0%)和37例(29.6%)出現(xiàn)3～4級(jí)粒細(xì)胞下降。兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PX組的皮膚反應(yīng)高于PF組，多為局部表皮剝脫、色素沉著、瘙癢，經(jīng)過(guò)減藥、停藥、對(duì)癥處理能夠緩解。其余不良反應(yīng)有黏膜炎、惡心/嘔吐、肝功能損傷等，全部患者未出現(xiàn)5級(jí)不良反應(yīng)(死亡)。見(jiàn)表2～3。

2.3 治療效果 治療結(jié)束后3個(gè)月進(jìn)行第1次隨訪，隨訪結(jié)果作為近期療效。近期療效在PX組和PF組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。末次隨訪時(shí)間為2018年9月1日，中位隨訪時(shí)間31個(gè)月(四分位數(shù)間距：24～38)。隨訪期間，PX組有16例(13.0%)、PF組有20例(16.3%)發(fā)生了進(jìn)展。兩組的3年P(guān)FS、LRFS、DMFS、OS均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表5。將臨床認(rèn)為有可能影響生存的因素包括性別、年齡、T分期、N分期、總分期、治療分組、化療療程數(shù)等因素帶入Cox多因素分析。發(fā)現(xiàn)PFS的影響因素為T分期、N分期；DMFS的影響因素為T分期、N分期；OS的影響因素為年齡(>47歲vs≤47歲)、N分期；分析未得到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的LRFS的影響因素。在各生存率中，化療方案分組均未成為有意義的影響因素。見(jiàn)表6。

表2 兩組誘導(dǎo)化療階段不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì) 例(%)

表3 兩組同期化療階段不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì) 例(%)

表4 近期療效評(píng)價(jià)

表5 兩組患者的3年生存率 %

表6 PFS、DMFS、OS的Cox多因素分析

3 討論

鼻咽癌是我國(guó)華南地區(qū)的高發(fā)病。放療和聯(lián)合鉑類化療是局部晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。隨著IMRT技術(shù)和放化療綜合治療的應(yīng)用，治療效果逐年提高[5-6]。Cao等[3]報(bào)道，PF方案(順鉑+氟尿嘧啶)誘導(dǎo)化療2療程加同期放化療與單純同期放化療相比，3年P(guān)FS(無(wú)病生存率)達(dá)到82%，優(yōu)于同期放化療組。在中國(guó)指南[2]和NCCN指南中[1]，PF方案誘導(dǎo)化療+同期放化療成為標(biāo)準(zhǔn)方案之一。

但是與同期放化療相比，增加誘導(dǎo)化療的治療不良反應(yīng)增多，患者依從性下降。特別是氟尿嘧啶，由于其半衰期較短，僅為10～20 min，而且僅作用于細(xì)胞周期的S期，需要持續(xù)靜脈注射才能合理地發(fā)揮療效。而持續(xù)靜脈注射給治療和患者帶來(lái)不便，影響了患者的依從度?？ㄅ嗨麨I是氟尿嘧啶的前體形式，可以口服給藥，在體內(nèi)代謝發(fā)揮療效。與氟尿嘧啶相比，給藥更方便，不良反應(yīng)更小，耐受性更好。在胃腸道腫瘤和乳腺癌作為氟尿嘧啶的替代藥物，獲得較好的療效[7-8]。Lee等[4]將局部晚期鼻咽癌患者分為6組，并且進(jìn)行分層分析，對(duì)比不同序貫治療模式(誘導(dǎo)化療vs輔助化療)、不同化療方案(順鉑+卡培他濱vs順鉑+氟尿嘧啶)及不同放療分割方式(常規(guī)分割vs加速超分割)的臨床療效。前期報(bào)告顯示PX方案誘導(dǎo)化療+同期放化療具有潛在生存優(yōu)勢(shì)，根據(jù)高危因素進(jìn)行調(diào)整分析，顯示該方案相比于PF方案誘導(dǎo)化療+同期放化療的PFS更優(yōu)(HR=0.57，95%CI：0.34～0.97)，且不良反應(yīng)更小。楊利等[9]觀察56例采用PX方案誘導(dǎo)化療的患者，認(rèn)為該方案療效好，耐受性好。

在本研究中，PX方案誘導(dǎo)化療+同期放化療的近期療效相當(dāng)，3年P(guān)FS、LRFS、DMFS、OS均不劣于PF方案誘導(dǎo)化療+同期放化療。PX組的3年P(guān)FS、LRFS、OS的數(shù)值均優(yōu)于PF組，生存曲線顯示出更優(yōu)的趨勢(shì)，但是優(yōu)勢(shì)不明顯，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。未來(lái)的研究，可以通過(guò)更多的病例數(shù)和更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間來(lái)觀察兩種方案的差別。

與同期放化療相比，加入誘導(dǎo)化療會(huì)增加不良反應(yīng)，特別是血液學(xué)毒性和放射性口腔黏膜炎，患者的依從性相應(yīng)下降。本研究中，接受誘導(dǎo)化療后，只有22%(PX組)和24%(PF組)的患者完成了3程同期化療。在國(guó)內(nèi)外發(fā)表的臨床研究中，報(bào)告誘導(dǎo)化療+同期化療的完成比例為22%～33%，與本研究的結(jié)果接近[3-4，10]。因?yàn)镮MRT的放療分割次數(shù)為30～33次(每周5次)，放療時(shí)間一般小于7周。對(duì)于3周1次的同期化療，如果前序化療因故推遲，或者放療開(kāi)始時(shí)間較早，則第3程化療難以在放療期間執(zhí)行。有67%(PX組)和59%(PF組)的患者完成了2周期同期化療，也低于報(bào)道的單純同期放化療[5]。說(shuō)明誘導(dǎo)化療確實(shí)影響了治療的完成度和患者依從度。在多因素分析納入化療療程數(shù)作為參數(shù)，發(fā)現(xiàn)完成2程和3程同期化療相比，治療效果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在誘導(dǎo)化療后，是否可以免除第3程同期化療？在未來(lái)的研究中，可以通過(guò)更多的病例數(shù)，更嚴(yán)格的時(shí)間設(shè)計(jì)，并進(jìn)行更有針對(duì)性的時(shí)間分析，對(duì)比兩者的差別。

綜上所述，PX方案治療效果不劣于PF方案，給藥更加方便，不良反應(yīng)可耐受，局部晚期鼻咽癌患者可能從該方案獲益。