血清CA 19-9濃度與卵巢成熟性囊性畸胎瘤相關性的Meta分析

張超，傅金瑞，王高升

卵巢成熟性囊性畸胎瘤（MCT）亦稱皮樣囊腫，是最常見的婦科良性腫瘤之一，占卵巢腫瘤的10%～20%［1］。大多數(shù)MCT患者帶有無癥狀的附件腫塊，往往在常規(guī)盆腔檢查或影像學檢查中偶然發(fā)現(xiàn)。近年來血清糖類抗原19-9（CA 19-9）與MCT臨床特點的相關研究很多，但研究結果間存在較大差異。本研究收集公開發(fā)表的關于MCT與CA 19-9相關研究的數(shù)據(jù)，通過Meta分析，旨在比較和評價血清CA 19-9濃度對MCT的診療價值，以期為CA 19-9的進一步研究和臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索Pubmed、CNKI、CBMdisc、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間段為2009年1月—2018年8月，檢索主題詞包括CA 19-9、糖類抗原19-9、畸胎瘤、成熟性畸胎瘤、dermoid tumor、teratoma。檢索語種為英語和中文。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準 （1）研究類型為前瞻性或回顧性研究。（2）采用病理診斷為金標準。（3）文獻需提供MCT患者的例數(shù)及CA 19-9檢測的陽性數(shù)或比例。

1.2.2 排除標準 （1）重復研究，多次發(fā)表的，保留最新的文獻。一稿多刊的研究僅保留最先刊登的文獻。（2）限制年齡段和腫瘤側別的研究。（3）與同一單位發(fā)表的較早文獻有重復數(shù)據(jù)的研究。（4）病例數(shù)少于30例的研究。

1.3 質量評價與資料提取 由2名評價者獨立按照預先制定的納入與排除標準篩選文獻，根據(jù)QUADAS-2（quality assessment of diagnostic accuracy studies 2）評價標準［2］對納入文獻進行質量評價，共11條標準，每條標準根據(jù)評價結果“是”、“不確定”和“否”分別計3分、2分和1分（總分33分），提取數(shù)據(jù)并交叉核對，意見不統(tǒng)一時協(xié)商解決或參考第3人意見。提取的資料包括文獻基本信息、試驗設計及試驗原始數(shù)據(jù)，如分組情況、各組病例數(shù)、CA 19-9檢測結果及陽性率（數(shù)）、雙側患病率、腫瘤直徑、患者年齡、并發(fā)癥、病理組織成分等。

1.4 統(tǒng)計學方法 使用Review Manager 5.3軟件和SPSS 16.0進行統(tǒng)計分析，置信區(qū)間為95%。采用Q檢驗分析納入研究之間的異質性，當各研究間無統(tǒng)計學異質性（I2≤50%，P≥0.100），采用固定效應模型；如各研究間有統(tǒng)計學異質性（I2＞50%，P＜0.100），采用隨機效應模型進行分析。采用Mantel-Haenszel統(tǒng)計方法進行分類變量數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析，采用Inverse Variance統(tǒng)計方法進行連續(xù)變量數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。以漏斗圖評價納入的研究是否存在發(fā)表偏倚。采用獨立樣本t檢驗對連續(xù)變量進行比較。采用Spearman相關分析進行變量間相關方向和密切程度的分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 檢索過程 通過主題詞進行初步檢索并排除相同文獻，共檢索到119篇文獻。對照排除與納入標準閱讀全文，最終納入53篇文獻［3-55］，見圖1。

Fig.1 Diagrams of searching and inclusion process圖1 文獻檢索和納入過程圖

2.2 納入文獻的質量評價 根據(jù)QUADAS-2評價標準對納入文獻進行了質量評價，評分結果見表1。共納入53篇文獻，均為回顧性研究，全部文獻均未明確說明研究對象是否為研究時間段內全部MCT患者，48篇文獻提及所納入的MCT患者均檢測了CA 19-9，其余5篇［5-6,12,19,46］則明確說明部分MCT患者未檢測CA 19-9。其余條目沒有足夠信息判斷為高風險或者低風險。

2.3 納入文獻的基本特征 53篇文獻累計報道檢測CA 19-9的MCT病例10 472例，陽性率為42.8%（4 482/10 472）。文獻報道的MCT患者CA 19-9陽性率為 17.1%［40］～69.2%［9］。共42 篇文獻報道了雙側MCT發(fā)生概率，累計報道例數(shù)為8 914例，平均雙側率為15.2%（1 351/8 914），文獻報道雙側率為6.2%［53］～40%［23］。各文獻的基本情況見表1。

2.4 納入文獻研究結論分布情況 各納入文獻除腫瘤大小與CA 19-9的相關性結論較一致，年齡和雙側患病與CA 19-9的相關性結論存在差異，見表2。

2.5 文獻數(shù)據(jù)分組分析結果 整體文獻分組及Meta分析結果，見表3。

2.5.1 成熟性畸胎瘤（MCT）與未成熟畸胎瘤（IT）比較 共有6項研究［5-6,14,21,37,42］給出了CA 19-9陽性率的比較數(shù)據(jù)，其中MCT組723例，IT組128例。異質性檢驗顯示各研究間異質性較大（I2=79%，P＜0.100），采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，2組CA 19-9陽性率差異無統(tǒng)計學意義（Z=1.28，P=0.200），見圖2。共有7項研究［6,14,17,21,37,42,44］給出了血清CA 19-9濃度的比較數(shù)據(jù)，其中MCT組1 398例，IT組145例。異質性檢驗顯示各研究間異質性較大（I2=85%，P＜0.100），采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，MCT組血清CA 19-9濃度低于IT組（Z=15.95，P＜0.001），見圖3。

Tab.1 Basic information of the included studies表1 納入文獻基本情況

續(xù)表

Tab.2 Distribution of included studies表2 納入文獻研究結論分布情況

Tab.3 The results of different groups from included studies表3 文獻數(shù)據(jù)分組分析結果

2.5.2 MCT按CA 19-9是否升高分組分別比較2組年齡、腫瘤大小和單雙側患病情況 共19項研究［4,7,9-11,13,23,25-26,31,33,36,38,40,47-48,50,52,55］提供了2組患者年齡比較的數(shù)據(jù)，其中CA 19-9升高組1 194例，未升高組1 692例。異質性檢驗顯示無異質性（I2=0，P=0.720），采用固定效應模型進行分析。結果顯示，2組患者年齡差異無統(tǒng)計學意義（Z=0.67，P=0.500），見圖4。共29項研究提供了2組間腫瘤大小比較的數(shù)據(jù)［3-5,7，9-11,13,17,19,22-23,25-27,31,33-34,36,38-40,43,45,47-48,50,52,55］，其中CA 19-9升高組1 935例，未升高組2 810例。異質性檢驗顯示有異質性（I2=66%，P＜0.100），采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，CA 19-9升高組患者腫瘤直徑大于CA 19-9未升高組（Z=14.52，P＜0.001），見 圖 5。共 24 項 研究［4,7,10-11,16,20,22-26,28,33,35-36,40,45-48,50,52,54-55］提供了2組間患雙側腫瘤概率比較的數(shù)據(jù)，其中CA 19-9升高組2 397例，未升高組2 774例。異質性檢驗顯示有異質性（I2=74%，P＜0.001），采用隨機效應模型進行分析。CA 19-9升高組患雙側腫瘤的概率大于CA 19-9未升高組（Z=4.80，P＜0.001），見圖6。

2.5.3 比較不同年齡段MCT患者CA 19-9陽性率的變化 共6項研究［8,12,19-20,28,30］提供了分年齡段比較CA 19-9陽性率的數(shù)據(jù)，通過Spearman相關分析，結果為rs=-0.818，P＜0.001，即CA 19-9陽性率隨MCT發(fā)病年齡的增長而下降，見圖7。

2.5.4 比較不同腫瘤直徑的MCT患者CA 19-9的陽性率 共7項研究[12,15,20,24-25,28,51]提供了分多組比較不同腫瘤直徑間CA 19-9陽性率的數(shù)據(jù)，通過Spearman相關分析，結果為rs=0.927，P＜0.001，即CA 19-9陽性率隨腫瘤直徑的增大而上升，見圖8。

Fig.2 Forest map of positive rate of CA 19-9 comparison between MCT and IT groups圖2 MCT組與IT組CA 19-9陽性率比較的森林圖

Fig.3 Forest map of CA 19-9 level comparison between MCT and IT groups圖3 比較MCT組與IT組血清CA 19-9濃度的森林圖

Fig.4 Forest map of average age comparison between elevated and unelevated CA 19-9 groups圖4 CA 19-9升高組與未升高組患者平均年齡比較的森林圖

Fig.5 Forest map of tumor size comparison between elevated CA 19-9 group and unelevated CA 19-9 group圖5 CA 19-9升高組與未升高組腫瘤直徑比較的森林圖

Fig.6 Forest map of bilateral tumor rate comparison between elevated CA 19-9 group and unelevated CA 19-9 group圖6 CA 19-9升高組與未升高組雙側患病率比較的森林圖

2.5.5 MCT單側組與雙側組CA 19-9的濃度和陽性率 共15項研究[3,15-17,19-20,22,31,33-35,38-39,43,47]提供了單雙側比較CA 19-9的濃度的數(shù)據(jù)，其中單側患病組3 126例，雙側患病組614例。異質性檢驗顯示無異質性（I2=14%，P=0.290），采用固定效應模型進行分析。結果顯示，雙側組CA 19-9濃度高于單側組（Z=18.22，P＜0.001），見圖9。共24項研究［4,7,10-11,16,20,22-26,28,33,35-36,40,45-48,50,52,54-55］提供了單雙側比較CA 19-9的陽性率的數(shù)據(jù)，其中單側患病組4 245例，雙側患病組840例。異質性檢驗顯示有異質性（I2=75%，P＜0.100），采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，雙側組CA 19-9陽性率高于單側組（Z=4.16，P＜0.001），見圖10。

2.5.6 按有無合并腫瘤蒂扭轉分組 2項研究［38,47］比較了合并蒂扭轉組與未合并蒂扭轉組CA 19-9的濃度，4項研究［10,12,24,54］比較了2組間CA 19-9的陽性率，合并分析后，合并蒂扭轉組的CA 19-9的濃度和CA 19-9的陽性率均大于未合并蒂扭轉組（Z=3.96，P＜0.001和Z=2.20，P=0.030），見圖11、12。

2.5.7 按有無神經(jīng)組織和有無甲狀腺組織進行分組比較不同組別CA 19-9陽性率 7項研究［7,12,15,28,40-41,53］合并分析后，有神經(jīng)組織組與無神經(jīng)組織組CA 19-9陽性率比較，差異無統(tǒng)計學意義（Z=1.04，P=0.300），見圖13。5項研究［12,15,28,41,53］按有無甲狀腺組織分組比較，合并分析后，含甲狀腺組織組CA 19-9陽性率高于不含有甲狀腺組織組（Z=2.13，P=0.030），見圖14。

Fig.7 The positive rates of elevated CA 19-9 in MCT patients of different ages圖7 不同年齡段MCT患者CA 19-9的陽性率

Fig.8 The positive rates of elevated CA 19-9 in MCT patients with different sizes of tumors圖8 不同腫瘤直徑患者CA 19-9的陽性率

Fig.9 Forest map of CA 19-9 level comparison between patients with unilateral and bilateral tumors圖9 比較單雙側腫瘤患者CA 19-9的濃度值的森林圖

3 討論

研究顯示，全部畸胎瘤中IT占1%左右［56］，且與MCT鑒別比較困難。本研究結果顯示，MCT與IT的CA199陽性率差異無統(tǒng)計學意義（Z=1.28，P=0.200），但MCT組CA 19-9濃度低于IT組（Z=15.95，P＜0.001），間接說明CA 19-9的濃度值在鑒別MCT和IT中提示惡變時優(yōu)于CA 19-9的陽性率，提示臨床需要適當?shù)靥岣逤A 19-9的閾值用于婦科腫瘤的鑒別，以提高鑒別診斷的準確率。

納入的53篇文獻均報道了MCT患者CA 19-9陽性率，平均陽性率為42.8%。本研究按CA 19-9是否陽性分成2組，分別比較2組間腫瘤平均直徑、平均年齡和雙側患病率。結果顯示，除2組間的平均年齡差異無統(tǒng)計學意義外，其余兩因素均差異有統(tǒng)計學意義。本研究將劃分年齡段分組的6項研究的數(shù)據(jù)進行合并分析顯示，CA 19-9陽性率隨年齡的升高而降低。除了年齡因素外，有7項研究按腫瘤大小分組對CA 19-9陽性率進行了比較，7項研究的數(shù)據(jù)合并分析顯示，隨著腫瘤直徑的增大CA 19-9陽性率升高，另外CA 19-9陽性組患者腫瘤平均直徑亦大于CA 19-9陰性組。

雙側患病率與CA 19-9相關的結論爭議最大。21項研究支持相關結論，13項研究支持無關結論（表2）。結論差異可能與研究設計和統(tǒng)計方法的選擇有關?；仡櫦{入文獻，其中有8項研究［3,17,19-20,22,34,39,43］CA 19-9濃度值數(shù)據(jù)明顯呈非正態(tài)分布，而所選統(tǒng)計方法為t檢驗或方差分析（表1），有可能得出錯誤的結論。本研究從納入研究中提取的數(shù)據(jù)按CA 19-9陰陽性分組比較雙側患病率，結果為CA 19-9陽性組雙側患病率高于陰性組。同時本研究還按照單雙側患病分組分別比較2組間CA 19-9濃度值與陽性率，結果為雙側組濃度值和陽性率均高于單側組，提示高濃度CA 19-9或陽性患者為雙側患MCT的概率高于CA 19-9陰性患者，即當患者CA 19-9陽性時，可提示手術時應注意是否有雙側患病的可能。但2組研究的異質性檢驗結果分別為I2=14%，P=0.290和I2=74%，P＜0.001，提示通過CA 19-9濃度值來判斷MCT患者患雙側腫瘤的概率明顯優(yōu)于通過CA 19-9定性判斷。此異質性結果差異主要因素可能是各研究所用試劑、方法學、cutoff值、生產(chǎn)廠家等各不相同所致。

Fig.10 Forest map of elevated CA 19-9 comparison between patients with unilateral tumors and bilateral tumors圖10 按照腫瘤單雙側患病分組比較CA 19-9陽性率的森林圖

Fig.11 Forest map of CA 19-9 level comparison between patients with tumor torsion and patients without tumor torsion圖11 比較合并腫瘤蒂扭轉與否患者血清CA 19-9濃度的森林圖

Fig.12 Forest map of elevated CA 19-9 comparison between patients with tumor torsion and patients without tumor torsion圖12 比較合并腫瘤蒂扭轉與否患者CA 19-9陽性率的森林圖

Fig.13 Forest map of elevated CA 19-9comparison between groups with nerve-containing tissues in tumors and non-nerve-containing tissues in tumors圖13 比較瘤體中含神經(jīng)組織和不含神經(jīng)組織組患者CA 19-9陽性率的森林圖

Fig.14 Forest map of elevated CA 19-9 comparison between groups with nerve-containing tissues in tumors and non-nerve-containing tissues in tumors圖14 比較瘤體中含甲狀腺組織和不含甲狀腺組織組患者CA 19-9陽性率的森林圖

既往研究者除了對年齡、腫瘤大小和單雙側患病率這3個因素進行了大量研究外，還有一些研究者［4,7,10,12,15,24,28,38,40-41,46-47,53-54］同時對MCT組織成分（包括皮膚、毛發(fā)、神經(jīng)、皮脂、肌肉、骨、軟骨、甲狀腺、氣管等）和并發(fā)癥（包括腫瘤蒂扭轉、感染、壞死等）進行了研究。本研究對研究數(shù)據(jù)相對充分的神經(jīng)組織、甲狀腺組織和腫瘤蒂扭轉進行了總結分析。結論分別為含有神經(jīng)組織的MCT與不含神經(jīng)組織的MCT間CA 19-9陽性率差異無統(tǒng)計學意義；含有甲狀腺組織的MCT較不含甲狀腺組織的MCT間CA 19-9陽性率高；合并腫瘤蒂扭轉的MCT組的CA 19-9陽性率和濃度值均高于未合并腫瘤蒂扭轉的MCT組。因類似報道較少，建議更多的研究者在這些方面做更多、更具創(chuàng)新的研究供大家參考。

綜上所述，CA 19-9與MCT有顯著的關聯(lián)。MCT患者中CA 19-9的陽性率平均為42.8%，遠遠高于其他常見的腫瘤標志物。在鑒別畸胎瘤良惡性、MCT有無惡變以及判斷雙側患病風險時，CA 19-9的濃度值優(yōu)于CA 19-9陽性率，建議探索新的用于鑒別診斷MCT的陽性閾值，以更好地指導臨床診療。CA 19-9陽性率隨MCT發(fā)病年齡的增長而降低，隨腫瘤直徑的增長而升高，且其分別與甲狀腺組織和腫瘤蒂扭轉相關，提示不同組織成分和并發(fā)癥也是導致CA 19-9升高的因素。