腹腔鏡與開腹手術(shù)治療較大(5～10 cm)胃間質(zhì)瘤的療效及安全性比較的Meta分析

，，

(山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，山西 太原，030001)

胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors，GISTs)是起源于胃腸道Cajal細(xì)胞的間葉源性腫瘤，可發(fā)生于消化道的任何部位，其中60%～70%發(fā)生于胃部[1-2]。GISTs具有惡變傾向，對于局限的或潛在可切除的胃間質(zhì)瘤，手術(shù)切除是最主要、最有效的治療方法[3-4]。近年，隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡手術(shù)以微創(chuàng)、康復(fù)快的優(yōu)點(diǎn)得到廣泛認(rèn)可，并逐漸取代傳統(tǒng)開腹手術(shù)，成為胃間質(zhì)瘤的主要治療方式[5-7]。尤其較小的(<5 cm)胃間質(zhì)瘤，腹腔鏡手術(shù)表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢，國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)共識及日本的GISTs管理指南也推薦對于較小的胃間質(zhì)瘤首選腹腔鏡胃間質(zhì)瘤切除術(shù)[2,8]。而對較大的(5～10 cm)胃間質(zhì)瘤行腹腔鏡切除的報(bào)道較少，其療效缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。本研究通過薈萃分析方法系統(tǒng)評價(jià)腹腔鏡切除術(shù)治療較大(5～10 cm)胃間質(zhì)瘤的療效及安全性，以期指導(dǎo)臨床。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 通過PubMed、Cochrane Library、Embase、Google Scholar檢索發(fā)表于2018年1月以前有關(guān)腹腔鏡與開腹手術(shù)治療較大胃間質(zhì)瘤的對比性研究的全英文文獻(xiàn)。檢索詞為：“gastric/gastrointestinal stromal tumor”、“GIST/GISTs”、“l(fā)aparoscopic/laparoscopy resection”、“open resection”。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)表于2018年1月以前，有關(guān)腹腔鏡與開腹手術(shù)治療較大胃間質(zhì)瘤的對比性研究的英文文獻(xiàn)；(2)病理組織學(xué)證實(shí)為胃間質(zhì)瘤，且腫瘤大小≥5 cm；(3)具有可提取的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)；(4)原始數(shù)據(jù)中連續(xù)性變量應(yīng)提供均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)及數(shù)值范圍[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腫瘤直徑<5 cm的對照研究；(2)未公開發(fā)表的文獻(xiàn)；(3)非同時(shí)期對照研究文獻(xiàn)；(4)原始數(shù)據(jù)不完整或?qū)嶒?yàn)存在明顯缺陷；(5)文獻(xiàn)為病例報(bào)道、綜述、評論、會(huì)議論文等。

1.3 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價(jià) 通過閱讀文獻(xiàn)題目、摘要及全文，由2位獨(dú)立的評價(jià)員進(jìn)行篩選文獻(xiàn)、提取資料。對于有爭議的問題，則通過共同討論或與第三位研究者商討決定。提取資料包括：第一作者、發(fā)表年限、病例數(shù)、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量、術(shù)后排氣時(shí)間、術(shù)后進(jìn)食時(shí)間、住院時(shí)間、總體并發(fā)癥發(fā)生率(包括切口感染、吻合口漏、出血等)、腫瘤復(fù)發(fā)率及5年總體生存率等。采用Newcastle-Ottawa評價(jià)體系對非隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)[10]，評價(jià)指標(biāo)包括3方面9項(xiàng)，即研究設(shè)計(jì)(是否隨機(jī)、是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)、樣本

量是否≥50例)、組間可比性(年齡、性別、腫瘤部位、大小、腫瘤惡性程度)及結(jié)果評估(手術(shù)切除范圍)。每滿足以上指標(biāo)1條記1分，不滿足計(jì)為0分，總分≥5分認(rèn)為該文獻(xiàn)質(zhì)量較好，反之質(zhì)量較差。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用 Review Manager 5.3 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。如果各研究間存在顯著異質(zhì)性(I2>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并；反之，不存在顯著異質(zhì)性(I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型合并。分別對二分類變量資料與連續(xù)變量資料采用比值比(odds ratio，OR)、加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)合并計(jì)算統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均以95%CI表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索到文獻(xiàn)447篇，通過初篩(閱讀題目、摘要)、復(fù)篩(閱讀全文)等，最終納入文獻(xiàn)7篇(圖1)、患者440例，其中腹腔鏡組217例，開腹組223例。納入文獻(xiàn)質(zhì)量評分均≥5分，質(zhì)量較好。見表1。

圖1 納入文獻(xiàn)流程圖

表1 納入文獻(xiàn)的一般情況及質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

作者國家/地區(qū)發(fā)表(病例)年限病例數(shù)(n) 腹腔鏡組開腹組研究設(shè)計(jì)ⅠⅡⅢ組間可比性abcde切除范圍評分Khoo等[11]新加坡2016(2002～2015)2336-????????8Qiu等[12]中國2017(2008～2014)2424-?-??????7Hisao等[13]中國臺灣2014(2002～2012)1821-?-??????7Lin等[14]中國2014(2007～2012)2323-?-??????7Kim等[15]韓國2012(1998～2011)2414-?-??--??5Piessen等[16]法國2015(2001～2013)9093-????????8Takahashi等[17]日本2015(1995～2011)1512-?-???-??6

Ⅰ：隨機(jī)對照研究；Ⅱ：具有納入標(biāo)準(zhǔn)；Ⅲ：樣本量≥50；a：性別；b：年齡；c：腫瘤大??；d：腫瘤部位；e：腫瘤惡性程度；*：1分；-：0分

2.2 納入研究的meta分析結(jié)果

2.2.1 手術(shù)時(shí)間 7篇文獻(xiàn)中6篇對手術(shù)時(shí)間進(jìn)行了報(bào)道，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=93%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示sWMD=15.62,95%CI=-34.03～65.26，P=0.54，提示兩組手術(shù)時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2)。

2.2.2 術(shù)中出血量 5篇文獻(xiàn)對術(shù)中出血量進(jìn)行了比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=52%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示W(wǎng)MD=-40.57,95%CI=-68.89～-12.25，P=0.005，提示腹腔鏡組術(shù)中出血量較開腹組少(圖3)。

2.2.3 術(shù)后進(jìn)流質(zhì)時(shí)間 3篇文獻(xiàn)對術(shù)后進(jìn)流質(zhì)時(shí)間進(jìn)行了比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=53%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示W(wǎng)MD=-0.75,95%CI=-1.25～-0.26，P=0.003，提示腹腔鏡組術(shù)后進(jìn)食時(shí)間較開腹組早(圖4)。

2.2.4 術(shù)后住院時(shí)間 6篇文獻(xiàn)對術(shù)后住院時(shí)間進(jìn)行了比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=48%，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示W(wǎng)MD=-2.38，95%CI=-3.09～-1.66，P<0.00001，提示腹腔鏡組術(shù)后住院時(shí)間較開腹組短(圖5)。

2.2.5 術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率 6篇對比了術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率(包括出血、胃腸梗阻、吻合口漏等)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=0%，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示OR=0.56，95%CI=0.31～1.01，P=0.06，提示兩組術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖6)。

2.2.6 術(shù)后總體復(fù)發(fā)率 6篇對術(shù)后復(fù)發(fā)率進(jìn)行報(bào)道，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=0，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示OR=0.58，95%CI=0.27～1.23，P=0.15，提示兩組術(shù)后復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖7)。

2.2.7 術(shù)后5年無病生存率 4篇文獻(xiàn)報(bào)道了術(shù)后5年無病生存率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=0，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示OR=2.66，95%CI=1.23～5.75，P=0.01，提示腹腔鏡組術(shù)后5年無病生存率較開腹組高(圖8)。

2.2.8 術(shù)后5年總體生存率 4篇對術(shù)后5年總體生存率進(jìn)行了報(bào)道，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=0，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示OR=1.86，95%CI=0.80～4.35，P=0.15，提示兩組術(shù)后5年總體生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖9)。

圖2 腹腔鏡組與開腹組手術(shù)時(shí)間比較的Meta分析結(jié)果

圖3 腹腔鏡組與開腹組術(shù)中出血量比較的Meta分析結(jié)果

圖4 腹腔鏡組與開腹組術(shù)后進(jìn)流質(zhì)時(shí)間比較的Meta分析

圖5 腹腔鏡組與開腹組術(shù)后住院時(shí)間比較的Meta分析

圖6 腹腔鏡組與開腹組術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率比較的Meta分析

圖7 腹腔鏡組與開腹組術(shù)后總體復(fù)發(fā)率比較的Meta分析

圖8 腹腔鏡組與開腹組術(shù)后5年無病生存率比較的Meta分析

圖9 腹腔鏡組與開腹組術(shù)后5年總體生存率比較的Meta分析

3 討 論

GISTs是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，其主要特征是酪氨酸激酶受體KIT的過度表達(dá)[3]。GISTs可表現(xiàn)出不同的生物學(xué)行為，其預(yù)后程度與腫瘤大小、有絲分裂指數(shù)密切相關(guān)。雖然，近年以甲磺酸伊馬替尼為代表的靶向藥物在GISTs的治療中取得了良好的臨床效果，但對于局限的原發(fā)性胃間質(zhì)瘤，外科手術(shù)仍是最主要的治療手段，其標(biāo)準(zhǔn)的治療方式是達(dá)到腫瘤的R0切除，術(shù)中避免瘤體破裂且無需對腫瘤陰性的淋巴結(jié)進(jìn)行清掃[18]。近年，隨著損傷控制及加速康復(fù)外科理念的不斷提出及微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，微創(chuàng)觀念更加深入人心，腹腔鏡技術(shù)作為一種比較新穎且成熟的微創(chuàng)治療手段，避免了傳統(tǒng)開放手術(shù)創(chuàng)傷大、康復(fù)慢、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高的缺點(diǎn)，為GISTs的治療提供了新的可選的治療方式。Xiong等[19]的研究表明，相較開腹手術(shù)，腹腔鏡胃間質(zhì)瘤切除術(shù)可減少術(shù)中出血量,縮短術(shù)后恢復(fù)時(shí)間，降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率等，是更為安全且有效的治療措施。但對于較大的胃間質(zhì)瘤，大多數(shù)學(xué)者并不主張采用腹腔鏡切除，他們認(rèn)為，腹腔鏡切除較大的胃間質(zhì)瘤可能導(dǎo)致瘤體破裂，增加腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，而最終增加病死率[18]。本研究納入的7篇文獻(xiàn)分別對較大(5～10 cm)胃間質(zhì)瘤行腹腔鏡與開腹手術(shù)治療的療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，結(jié)果顯示，對于較大(5～10 cm)胃GISTs，腹腔鏡與開腹手術(shù)均能達(dá)到切緣陰性的腫瘤R0切除，并且兩種術(shù)式手術(shù)時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，腹腔鏡下手術(shù)視野放大且清晰，血管易見，對于出血能及時(shí)處理，相較開腹手術(shù)出血量減少(P<0.05)；而且，腹腔鏡具有創(chuàng)傷小、疼痛輕的優(yōu)勢，術(shù)后患者可早期下床活動(dòng)，促進(jìn)了胃腸道功能的恢復(fù)，從而早期進(jìn)食，加速病情康復(fù)，縮短術(shù)后住院時(shí)間(P<0.05)。此外，研究發(fā)現(xiàn)腹腔鏡組較開腹手術(shù)具有降低術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率的趨勢(OR=0.56)，顯示出較好的療效優(yōu)勢。對于術(shù)后遠(yuǎn)期效果，研究顯示，腹腔鏡組術(shù)后5年無病生存率較高，但兩組術(shù)后總體復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，對于較大的胃間質(zhì)瘤行腹腔鏡切除術(shù)可有效減輕術(shù)中、術(shù)后痛苦，加速康復(fù)，縮短住院時(shí)間。然而，腹腔鏡手術(shù)在較大胃間質(zhì)瘤中的應(yīng)用并未得到完全認(rèn)可，對于手術(shù)方式的選擇，應(yīng)結(jié)合術(shù)者臨床經(jīng)驗(yàn)及手術(shù)技巧，在避免瘤體破裂的情況下選擇合適的手術(shù)方式，而不是盲目追求微創(chuàng)從而影響術(shù)后臨床效果。

本研究納入7篇文獻(xiàn)，雖然文獻(xiàn)質(zhì)量較好(≥5分)，但仍存在一定的局限性，首先，納入的文獻(xiàn)均為單中心的回顧性研究，而且樣本含量普遍較小，可能會(huì)影響結(jié)果的可靠性；其次，患者的腫瘤為5～10 cm，本研究結(jié)果可能不適合瘤體>10 cm的患者；最后，對于較大的胃間質(zhì)瘤行腹腔鏡手術(shù)對術(shù)者經(jīng)驗(yàn)要求較高，不同的手術(shù)技巧可能導(dǎo)致結(jié)果不同，而且術(shù)后藥物治療對腫瘤復(fù)發(fā)及生存率存在影響，可能導(dǎo)致研究結(jié)果存在偏差。

綜上所述，全面的薈萃分析表明，對于較大的(5～10 cm)胃間質(zhì)瘤，腹腔鏡腫瘤切除術(shù)是安全、有效的治療手段，與開腹手術(shù)相比，在術(shù)后遠(yuǎn)期療效方面，兩種術(shù)式效果相似，且腹腔鏡手術(shù)具有創(chuàng)傷小、康復(fù)快的優(yōu)勢，對于較大的胃間質(zhì)瘤是較好的選擇。然而，考慮到所納入文獻(xiàn)的局限性，則需要更高質(zhì)量的大樣本、多中心臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步闡明并確認(rèn)腹腔鏡手術(shù)在較大(5～10 cm)胃間質(zhì)瘤治療中的作用。